药物性肝病成军教授

药物性肝损伤,北京地坛医院,药物性肝损伤 (DILI),药物性肝损伤：是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害。药物性肝病（Drug-Induced Liver Disease） ：是指医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害。,药物性肝损害发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热，约占黄疸住院病人中的2%-5%，“急性肝炎”住院病人中10%，老年肝病中可达20%以上。欧美国家占急性肝功衰竭约30%-40%。,药物性肝损伤 (DILI),肝脏药物代谢与影响因素进入21世纪，药品 + 保健品 3万种加上食品添加剂和环境污染物,人类暴露于6万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸）药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄,药物性肝损伤流行病学,药物性肝损伤发病率,对于大多数药物，用药者中约1 / 10,000 - 1 /100,000 发生药物性肝损伤真实发病率：很难确定，可能更高 （漏报、 诊断难）,Semin Liver Dis 2002;22:145-155.,药物性肝病的易患因素1,Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,药物性肝病的易患因素2,Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,进入21世纪，药品+保健品3万种，加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中药物经代谢解毒和灭活但体内过程不限灭活很多药物先代谢活化多数毒性下降 少数毒性增高不少中间产物有肝损伤作用,一、肝脏药物代谢与影响因素,药 物 代谢激活 （第1相反应） CYP450 修复机制遗传因素 脂质过氧化 膜功能损害 活性中间体 共价结合 蛋白质 酶功能损害 细胞坏死环境因素 蛋白质 获得抗原性 变态反应 灭活、解毒 核酸 基因突变 癌变致畸（第2相反应）谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶 稳定代谢物 药物代谢激活和脏器损害,半抗原,T淋巴细胞,直接肝损伤,特发性肝损伤,直接性肝损伤：药物或其代谢产物直接损伤肝脏。特发性肝损伤：特异体质性或免疫介导肝损伤。过敏反应自身免疫性肝炎遗传代谢缺陷,二、药物性肝损伤的发生机制,直接：细胞毒型致肝细胞破坏胆汁淤积型胆管上皮细胞破坏间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织分子，致肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌,（一）直接性肝损伤,释出酶类,诱导脂质过氧化,药物直接毒性肝损发生机制,不可预测仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质）与剂量、疗程无关实验动物不能复制过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体）可有肝外组织损害表现 发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高 肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成,（二）特发性肝损伤,两种药物性肝损伤的特征比较,三、药物性肝损害分类（一）按机理分类分 类 发生率动物用量机 制组织学 代表药模型依赖性所见药物固有毒性 直接 高可 有直接组织损害 坏死 四氯化碳 脂肪变 磷、 三氯甲烷 间接 细胞毒 高 可有 代谢障碍脂肪变对乙酰氨基酚 组织损伤 坏死 淤胆性 高 可有 肝排泄障碍 胆栓四环素 淤胆特异体质 超敏性 低 否否 药物过敏 坏死 苯妥因 磺胺 淤胆氯丙嗪 芬灵大 代谢性 低 否否 中间代谢物毒性 坏死异烟肼 淤胆丙戊酸 二氯磺胺,（二）临床分类分类 相关药物举例急性药物性肝病急性肝细胞性损伤 氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等急性胆汁淤积性损伤 单纯性 同化激素、甾体类避孕药 炎症性 氯霉素、红霉素酯混合性肝细胞胆汁淤积性损伤 异烟肼、环氟拉嗪亚临床性肝损伤亚急性药物性肝损伤 辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等,慢性药物性肝病 慢性肝实质损伤 慢性肝炎 型氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环素、酚丁 型替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷 型苯壬四烯酯、磺胺药 型对氨基乙酰酚、阿斯匹林、异烟肼 脂肪变性2-丙基戊酸纳 磷脂沉积症心舒宁、乙胺碘呋酮、Coralgil 肝纤维化和肝硬化甲氨喋呤慢性胆汁淤积 慢性肝内胆汁淤积有机砷、氯丙嗪 胆管硬化5-氟去氧尿苷、福尔马林,续上表,血管病变 肝静脉血栓甾体类避孕药 静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦等 紫癜性肝病同化激素、甾体类避孕药 非肝硬化性门脉高压化疗药、免疫抑制剂、无机砷肿瘤甾体类避孕药,续 表,慢性药物性肝炎分类分型 特 点 抗 体 代表药I 活性代谢物与DNAANA（抗核抗体） 甲基多巴 或肌动蛋白与结合ASMA(抗平滑肌抗体) 呋喃妥因 高球蛋白血症II 靶抗 原为微粒体 AMA(抗微粒体抗体) 肼屈嗪 CYP2C9 LKM1 替尼酸 CY2D6LKM2 磺胺III可有（AIH3：SLA/LP） 咪氟尿嘧啶IV 类慢性中毒无 肝实质细胞损伤 阿斯匹林 无间质炎症 PAPA,SLA：可溶性肝抗原；LP：肝胰抗原,四、急性药物性肝损伤全身表现,DILI可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致 多种多样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝 炎、 纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及 肝窦、肝动/静脉损伤。 临床上DILI最常见的形式是急性肝细胞性肝炎、 淤胆和二者的混合损伤。,四、急性药物性肝损伤全身表现全身表现有关药物过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英假性单核细胞增多症对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素LE因子抗微粒体抗体氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷造血系统保泰松、苯妥英骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素,五、药物性肝损害病理 分类代 表 表 现 肝炎样改变急性:有或无传染性单核细胞增多症样炎症以碎屑样坏死为特征融合坏死带状坏死、多小叶坏死胆汁淤积急性（有或无胆管病变）、慢性脂肪变性巨泡型、微泡型、混合性肉芽肿纤维化或肝硬化血管病变Budd-chari 综合症、肝内肝静脉硬化症肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症新生物肝细胞腺病、肝细胞癌、胆管细胞癌血管肉瘤其他毛玻璃样肝细胞、色素沉着,(一) 困惑：发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准,八、药物性肝病的诊断,(二) 所谓新型肝炎病毒与肝炎 应用可靠免疫和分子生物学技术检测，仍有10%以上肝炎患者病因不能明确。多数学者认为尚存在其他新型肝炎病毒。GB病毒庚型肝炎病毒（GBV/HGV），TT病毒（TTV）、SENV和PMV研究的努力正是在这种背景下展开的。,八、药物性肝病的诊断,(1997, Maria)内容计分1. 用药与临床症状出现的时间关系A 用药至症状出现或检查异常时间 4天8周(再用药时4天以内)3 4天以内或8周以后 1 B 从停药至症状出现时间 07天 3 815天 0 16天 * -3C 停药至检查正常的时间 * 胆汁淤积2个月0,(三)药物性肝损害的诊断标准,2除外其他原因 * 病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV） 酒精性肝炎 阻塞性黄疸 其他(妊娠、血压低下)完全除外3部分除外1可能有其他原因 -1可疑其他原因 -33肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%）4项以上阳性323项阳性21项阳性1无0,续上表,4有意或无意再用药出现症状3无症状或未再给药05所用药物有肝损报告有2无（上市5 年内）0无（上市5年以上） -3注：* 除胺碘酮 （amiodarose）等体内长期滞留药物; *不足正常值2倍者是视为正常; *确定适当 的除外标准。 最后判断：17确定，1417可能性大，1013有可能，69可能性小， 6除外,续上表,肝损害特征 药 物细胞毒性损害慢性肝炎 硫唑嘌呤，阿霉素肝脂肪变 放射菌素，门冬酰胺酶，糖皮质激素，甲氨蝶呤，丝裂霉素C, 嘌呤霉素磷脂变性 两染性化合物Mallory小体 已烯雌酚，三苯氧胺肝硬化脂肪性肝硬化 甲氨蝶呤胆管性肝硬化 硫唑嘌呤，氟尿嘧啶充血性肝硬化 引起VOD或肝静脉栓塞的药物淤胆损害慢性肝内胆汁淤积硫唑嘌呤硬化性胆管炎氟尿嘧啶,九、引起肝损的药物-抗肿瘤药物肝毒性,血管损害 紫癜性肝炎合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，甲羟孕酮，羟基脲，三苯氧胺已烯雌酚，巯基鸟嘌呤 肝静脉栓塞联合化疗（参见表32-9）VOD硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺，阿糖胞苷达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，indicine-N-oxide，氮芥，巯基嘌呤，丝裂霉素，巯基鸟嘌呤乌拉坦，长春新碱，联合化疗肉芽肿许多药物新生物腺瘤合成代谢类固醇，口服避孕药肝癌合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，口服避孕药，已烯雌酚，甲氨蝶呤血管肉瘤合成代谢类固醇，口服避孕药，已烯雌酚,续上表,203例药物性肝损害的相关药物,（一）立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 肝功衰竭者按肝功衰竭处理,十、药物性肝病治疗,（二）促进药物清除 血液透析 腹腔透析 血液灌流 血浆置换,十、药物性肝病治疗,（三）解毒剂1、非特异性：GSHN-乙酰半胱氨酸硫代硫酸纳甾体类激素易善复（多烯磷脂酰胆碱）,十、药物性肝病治疗,2、特异解毒剂： 螯合剂二巯丙醇青霉胺二巯丁二酸巯乙胺喷替酸钙钠依地酸钙钠等,十、药物性肝病治疗,（四）肝功衰竭治疗去除毒生物质支持疗法人工肝支持肝细胞移植肝移植和活体部分肝移植,十、药物性肝病治疗,有效改善肝脏功能,根本修复肝脏细胞,易善复修复肝细胞膜，有效恢复肝功能,药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他危险因素（高脂饮食、 糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因肝损伤表现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失易善复人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构从根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清ALT/AST不反弹有效促进肝功能恢复 - 恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能 - 加强肝细胞对有害物质的耐受性 - 提高解毒功能,易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用,125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究易