甾体激素药

第十四章 甾体激素药,主要内容,第一节 甾体激素药物概述第二节 雄性激素和蛋白同化激素第三节 雌激素第四节 孕激素第五节 肾上腺皮质激素第六节 避孕药,学习目标,1掌握甾体激素药的基本结构与分类，雌甾类、雄甾类、孕甾类药物的结构特征，以及醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、雌二醇和己烯雌酚的名称、结构特点和主要理化性质。2理解甾体激素药的一般性质。3了解甲睾酮、苯丙酸诺龙、黄体酮、炔诺酮、米非司酮的名称、结构特点和主要理化性质。,第一节 甾体激素药物概述一、甾体激素药物结构、分类二、甾体激素药物的一般性质,激素由内分泌腺和散在内分泌细胞所分泌的高效能生物活性物质，是细胞与细胞之间信息传递的化学媒介，在保持机体体内平衡和正常的生理活动、促进性器官的发育、维持生殖系统功能、皮肤疾病治疗及生育控制等方面有着广泛的作用。,基本骨架：环戊烷并多氢菲（甾烷）,结构上的差异主要在于甾核上取代基的种类、数目和位置，双键的数目和位置，以及C10、C13上有无角甲基，C17上有无侧链基等。,按药理作用分,性激素,肾上腺皮质激素,雄性激素,雌性激素,孕激素,甾体避孕药,糖皮质激素,盐皮质激素,按化学结构分,雌甾烷类,雄甾烷类,孕甾烷类,雄甾烷,雌甾烷,孕甾烷,甾体激素药物的命名,母核名称的前后分别加上取代基的位置、构型和名称 如分子结构中有羰基存在时，命名为某-甲基-某-羟基-某-卤素某甾-某-烯-某-炔-某-酮 无羰基、有羟基存在时，命名为某-甲基-某-卤素某甾-某-烯-某-炔-某-醇,命名为孕甾-4-烯-3,20-二酮（黄体酮）,19,18,20,17,命名为17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮（甲睾酮）,雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇（雌二醇）,16-甲基-11,17,21-三羟基-9-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（醋酸地塞米松）,二、甾体激素药物的一般性质,（一）显色反应1与浓硫酸等强酸的显色反应（见书P295）2各种官能团的显色反应（1）羰（酮）基的显色反应：C3、C21酮基，能与2,4-二硝基苯肼等羰基试剂反应生成颜色鲜艳的腙类化合物。（睾酮、苯丙酸诺龙）（2）17-醇酮基的显色反应：肾上腺皮质激素具强还原性，与四氮唑盐反应显深红色。（雌酮）（3）甲基酮的显色反应：在强碱性条件下与亚硝基铁氰化钠作用生成蓝紫色阴离子复合物。（黄体酮）（4）酯基：发生异羟肟酸铁反应，显紫红色。（5）酚羟基：与三氯化铁反应，显紫色。（雌二醇、己烯雌酚）,（二）沉淀反应：末端炔基（ -C CH ）能与硝酸银反应生成白色沉淀（炔雌醇、炔诺酮）,第二节 雄性激素和蛋白同化激素一、雄甾类药物结构特征二、雄激素的典型药物三、蛋白同化激素,一、结构特征,具有雄甾烷的基本母核A环上有4-烯-3-酮结构C17位上有羟基或酮基，有些羟基与酸形成酯（丙酸睾酮，使稳定性增加，作用时间延长）有些在C17位上有甲基（甲睾酮：增加空间位阻，不易被酶降解，稳定性增加，可以口服）或乙炔基 雄激素母核具有19个碳原子，蛋白同化激素母核具有18个碳原子（C10上无角甲基）,二、雄激素的典型药物,甲睾酮,1.遇硫酸铁铵溶液显橙红色，继而转变为樱红色2.遇光变质，应遮光密封保存,用途：,为雄性激素类药物，主要用于男性缺乏睾丸素所致的各种疾病，也可用于女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌、男性老年性骨质疏松等疾病的治疗。,三、蛋白同化激素,苯丙酸诺龙,C10位去甲基，使雄性激素活性下降，蛋白同化激素活性增强，是最早使用的蛋白同化激素，主要的副作用是男性服用会抑制雄性激素分泌，女性化；女性服用会男性化及对肝脏的毒性。遮光密封保存。,作用及用途：,可促进体内蛋白质的合成及骨钙蓄积。用于烫伤、恶性肿瘤手术前后体质恢复、严重骨质疏松症、早产儿、侏儒症及营养不良、慢性腹泻和某些消耗性疾病。不宜久用。,第三节 雌激素一、雌激素的结构特征二、雌激素的典型药物,一、结构特征,具有雌甾烷的基本母核，具有18个碳原子A环为苯环，C3位上有酚羟基（醚化或酯化，可使代谢稳定，作用时间延长）C17 位上有羟基或酮基，有些羟基与羧酸形成酯（延长作用时间），还有些在C17 位上有甲基或乙炔基（-C CH）（炔雌醇：增大空间位阻，减慢酶解速度，口服有效）。,问：天然雌激素为何口服无效？如何对其进行结构改造？（见书P299）,二、典型药物,雌二醇,加硫酸溶解后显绿色，并有黄绿色荧光，加三氯化铁试液呈草绿色，再加水稀释，则变为红色2.含酚羟基，见光易氧化变色，应遮光密封保存,*,用途：,为天然雌激素，主要用于卵巢功能不全所引起的各种疾病，如功能性子宫出血，绝经期综合征等。制成霜剂或栓剂使用，口服无效，因其在胃肠道降解及肝脏代谢迅速失活。,己烯雌酚,雌二醇的代用品，1939年合成。其反式异构体的药理作用与雌二醇相同，活性更强，制备方便。临床用途：治疗闭经、更年期综合征、阴道炎及退乳，大剂量可用于治疗前列腺癌。,60,雌激素结构活性,分子中在一刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm，分子宽度为0.388nm。甾体母核不是雌激素的必需基团。,第四节 孕激素,天然的孕激素是黄体酮，具有维持妊娠和正常月经的功能，同时在妊娠期间有抑制排卵的作用。,一、结构特征,具有孕甾烷的基本母核，具有21个碳原子A环上有4-烯-3-酮结构C17位上有甲基酮结构（黄体酮），有些在C17位上还有乙炔基（炔诺酮）、羟基或羟基与酸形成酯有些在C6位上有双键、甲基、卤素原子等,二、典型药物,黄体酮（孕酮）,1.羰基的显色反应2.甲基酮的显色反应3.对光和碱敏感，应遮光密封保存,用途：,用于黄体机能不全引起的先兆性流产和习惯性流产、月经不调等症的治疗。口服无效，一般制备成油注射剂使用。,炔诺酮,1.乙醇溶液加硝酸银试液，立即生成白色的炔化银沉淀2.遮光密封保存,用途：临床用于治疗功能性子宫出血、妇女不孕症、子宫内膜异位等。,第五节 肾上腺皮质激素,盐皮质激素：主要调节水、盐代谢和维持电解质平衡。糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育有关（促进糖异生，肝糖原沉积；促进脂肪和蛋白质分解）；对水、盐代谢也有一定的影响（水钠潴留）；有抗炎作用，又称为抗炎激素主要介绍,一、结构特征,糖皮质激素类药物具有孕甾烷的基本母核，具有21个碳原子A环上有4-烯-3-酮结构C17位上有-构型的醇酮侧链，多数药物在C17位上还有-构型的羟基C11位上有羟基或酮基有些在C1位上有双键，在C6位、C9位上有卤素原子，C6位、C12位、C16位上有甲基等,二、典型药物,醋酸氢化可的松,1.加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色2.应遮光密封保存用途：主要用于治疗风湿病、类风湿性关节炎和红斑狼疮等，还用于抢救危重中毒性感染。,醋酸地塞米松,1.17-醇酮基的显色反应，具四氮唑盐反应显深红色。2.与乙醇制氢氧化钾试液在水浴上加热，冷却，加硫酸溶液缓缓煮沸，产生乙酸乙酯的香气。3.氧瓶燃烧后，显氟化物的鉴别反应。4.遮光密封保存。,用途：,糖皮质激素类药物，临床用途同氢化可的松，抗炎，抗风湿，抗过敏。且抗炎作用比可的松强30倍，糖代谢作用比可的松强20-25倍，基本上不引起水钠潴留。,三、构效关系,14-烯-3-酮、C17位上-构型的醇酮侧链是基本结构2C17位上-构型的羟基，C11位上羟基或酮基（其中酮基在体内必须转化成羟基才能发挥作用）是特性基团3C1、2位引入双键、C9引入氟原子、C16位引入-构型甲基效力增强，如地塞米松，如果地塞米松的C16位-构型甲基变成-