《脂蛋白代谢与衰老》PPT课件

脂蛋白代谢与衰老,总胆固醇(TC)游离胆固醇胆固醇酯中性脂肪甘油三酯(TG)非酯化脂肪酸（游离脂肪酸，FFA）磷脂、糖脂,血浆所含脂类（脂质）统称血脂（lipids）。,血脂不溶于水，以脂蛋白的形式运输。,第一节血脂和脂蛋白,脂蛋白的结构,主要脂蛋白的分类和组成,CHYLOMICRON,VLDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYLESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREECHOLESTEROL,PROTEINS,9095%,5065%,24%,814%,26%,1216%,1%,47%,12%,610%,801000nm,3080nm,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇酯,磷脂,游离胆固醇,蛋白质,富含甘油三酯的脂蛋白(CM，VLDL),LDL,HDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYLESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREECHOLESTEROL,PROTEINS,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,50%,45%,2025nm,813nm,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇脂,磷酯,游离胆固醇,蛋白质,富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL),第二节血浆脂蛋白代谢,LipoproteinsChylomicronVLDLLDLIDLHDL-2HDL-3,ApolipoprotensApoA:A-1A-IIA-VIA-VApoB:B-48B-100ApoC:C-1C-IIC-III-0C-III-1C-III-IIApoE:E-2E-3E-4,RecetorsLDL-RVLDL-RScavenger-RHDL-R,EnzymesLPLLCATHLCETPMTPACAT-1ACAT-2,脂质代谢包括的主要因子,一、血浆脂蛋白代谢密切相关的酶类,参与脂质代谢的酶有：脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipase，LPL）肝脂酶（hepatictriglyceridelipase，HTGL）LCAT等。,（一）LPL,LPL是脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞以及巨噬细胞等实质细胞合成和分泌的一种糖蛋白，分子量为60kD。ApoC为其必需的辅因子。作用：分解脂蛋白核心成分的甘油三酯，并促使脂蛋白之间转移胆固醇、磷脂及载脂蛋白。活性LPL以同源二聚体形式存在，通过静电引力与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结合。,（二）HTGL,HTGL亦称为肝性LPL（hepaticLPL）。HTGL活性不需要ApoC作为激活剂；主要作用于小颗粒脂蛋白如VLDL残粒、CM残粒及HDL，调节胆固醇从周围组织转运到肝，使肝内的VLDL转化为LDL。,（三）LCAT,LCAT由416个氨基酸残基组成，分子量为6.3kD，属于糖蛋白。LCAT由肝脏合成释放入血液，以游离或与脂蛋白结合的形式存在。作用：将HDL中的卵磷脂的C2位不饱和脂肪酸转移给游离胆固醇，生成溶血卵磷脂和胆固醇酯，使HDL变成成熟的HDL球状颗粒。,二、血浆脂蛋白代谢,外源性代谢途径：饮食摄入的胆固醇和TG在小肠中合成CM及其代谢过程。内源性代谢途径：包括由肝脏合成VLDL，VLDL转变为IDL和LDL，LDL被肝脏或其它器官代谢的过程。HDL的代谢过程。,（一）CM代谢,（二）VLDL、IDL、LDL代谢,（三）HDL代谢,在肝脏和小肠合成时属于未成形的HDL（nascentHDL，HDLn）。HDLn获取CM、VLDL表层的磷脂和ApoA而变成园盘状的新生HDL。新生HDL从末梢组织细胞膜获得游离胆固醇，经LCAT作用生成CE进入HDL内部，形成成熟型HDL3和球型HDL2。HDL3在CETP介导下，与VLDL、LDL进行CE/TG交换，使末梢组织的FC输送到肝脏。HDL2中的TG经肝脏的HTGL作用，可以再变成HDL3，使HDL在逆转运中再利用，从而防止动脉粥样硬化的发生。,HDL、CETP对胆固醇的逆转运过程,第三节衰老与脂代谢的改变,老年人由于参加脂肪分解的脂肪酶活性降低，合成代谢大于分解代谢，因而老年人脂肪组织中脂肪积累增多，许多组织的细胞膜的脂肪含量也增多。血清胆固醇水平及主动脉内膜的各种脂质都随增龄而增加。老年人机体内的超氧化物歧化酶活性减少，不饱和脂肪酸易被氧自由基氧化产生的脂褐素也随之增多。,一、老年高脂血症,高脂血症：由于体内脂类物质代谢或转运异常使血清中总胆固醇（totalcholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）及（或）三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高超过正常范围高限的一种病症。,老年高脂血症的特征,1发生率血清TC值随年龄增长而增高，其倾向以女性更显著。高脂血症的发生率随年龄增长而升高。2类型男性：最高的是型，20岁开始型就占50.7%，但随年龄增长其发生率逐渐降低；占第2位的是a，并且随年龄增长而增高，到70岁时达45.1%，成为发生率最高的类型。女性：各年龄段发生率最高均为a型，20多岁就高达58.1%，随着年龄增长下降很慢,到70岁仍高达48.4%；b型及型则随年龄增长发生率缓慢增高。,二、高密度脂蛋白的抗氧化作用,HDL颗粒含有多种载脂蛋白及酶，具有强大的抗氧化活性，不仅可以螯合过渡金属离子、中断脂质氧化链式反应，还可以摄取、储存、转运及酶解脂质氧化产物。HDL抗氧化作用主要表现为HDL抑制LDL氧化。HDL能有效的保护LDL中一部分的脂质和蛋白质，抑制LDL中各种氧化产物的积聚。,（一）载脂蛋白的抗氧化活性,HDL中具有抗氧化活性的载脂蛋白：ApoA、ApoE、ApoJ。ApoA：抗氧化活性的主要成份，可以通过清除LDL、动脉壁细胞或两者中氧化的磷脂，抑制或延迟LDL氧化。ApoE：具有明确的抗动脉硬化活性脂质转运功能、显著的抗氧化活性。ApoJ：在较低的生理学水平具有细胞保护作用，结合ApoJ的HDL能抑制LDL被动脉壁细胞氧化与维持细胞膜和疏水区脂蛋白完整性有关。HDL通过结合过渡金属离子阻止氧化，过渡金属离子的自由态是LDL氧化的催化剂，而血浆HDL包含的淀粉多肽是过渡金属离子的强螯合剂。,（二）抗氧化酶,对氧磷酶1（para-oxonase，PON1）血小板活化因子乙酰水解酶（plateletactivatingfactor-acetylhydrolase，PAF-AH，也称为脂蛋白相关磷脂酶A2）卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（lecithincholesterolacyltransferase，LCAT）HDL抗氧化活性降低时,不仅HDL含量减少,而且以上的酶活性明显降低。,1.PON1,PON家族由PON1，PON2，PON3三成员构成，其中PON1的抗AS作用最为重要。PON1是一类钙离子依赖性的具有心血管保护作用的脂酶，主要由肝脏合成，在血清中主要以HDL为载体，通过与ApoA-紧密结合而发挥作用。PON1可以降解氧化脂蛋白中特定氧化的胆固醇酯和磷脂，来保护LDL和HDL免于过氧化作用。,2.PAF-AH,PAF是具有441个氨基酸，相对分子质量为45kD的非钙离子依赖的分泌型PLA2。PAF有促血小板聚集、单核细胞趋化和白三烯等炎症因子释放等作用，进而促进血栓形成和炎症反应，LP-PLA2水解PAF使其失活，故具有抗炎抗AS作用。,二、LDL的氧化修饰和致AS作用,血管内巨噬细胞吞噬脂质形成泡沫细胞并沉积于血管壁中，是AS病变早期表现及重要标志。研究显示天然的LDL（nLDL）并不在巨噬细胞内聚集，唯有氧化修饰的LDL（ox-LDL）诱导巨噬细胞转为泡沫细胞。,（一）LDL的分子结构,LDL是一个平均直径为22nm和分子质量约为2500000的巨球型分子集团。一个LDL是由平均1600个胆固醇酯分子、600个游离胆固醇分子、700个磷脂分子、185个三酰甘油分子以及一个载脂蛋白B分子所组成。亲脂性内核由胆固醇酯和三酰甘油组成，疏水性外壳由单层的磷脂和游离胆固醇组成，包埋在LDL最外层的是单层的载脂蛋白B。载脂蛋白B是LDL的标志蛋白,也是LDL-R识别结合的配体。,组织分布：肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞等处。在体内LDL代谢中，LDL-R起双重作用：清除循环中的IDL，限制LDL的生成；介导细胞摄取LDL，增加LDL的降解。,（二）LDL受体,LDL受体途径(LDLreceptorpathway),若胞内游离胆固醇浓度升高，则：抑制HMGCoA还原酶，以减少自身的胆固醇合成；抑制LDL受体基因的表达，减少LDL受体的合成，从而减少LDL的摄取；激活内质网ACAT，使游离胆固醇在胞质内酯化成胆固醇酯贮存，以供细胞的需要。,（三）LDL的氧化修饰,在体内LDL浓度升高、内皮损伤等情况下，LDL渗透进入动脉内皮下，由于血管内皮细胞的微滤孔过滤作用，使得大量内源性天然抗氧化物被阻挡，LDL就不再受血浆或细胞间液中抗氧化物质的保护，此时如果存在吸烟、药物、高血压、糖尿病等诱发因素，诱导内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞产生大量氧自由基，那么LDL就会在内皮下发生氧化修饰（ox-LDL）。,LDL的氧化过程,分为3个阶段：迟滞阶段氧自由基消耗LDL中的内源性抗氧化物，LDL抗氧化活性丧失；增殖阶段氧自由基攻击LDL中不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids，PUFAs）上的双键，使之发生断裂，先形成不饱和脂肪酸自由基，再氧化成脂过氧基，最后生成过氧化脂质，而过氧化脂质本身就是一种氧自由基，可以与另外不饱和脂肪酸自由基分子连锁循环反应下去，使脂质不断恶性循环氧化，生成大量的过氧化脂质；分解阶段过氧化脂质进一步分解的产物是活跃的反应性醛类物质，可以和载脂蛋白B发生交联共价结合。完全丧失了与LDL-R的结合作用，转而被巨噬细胞清道夫受体A1识别结合。过氧化脂质的分解和反应性醛类物质的形成是巨噬细胞清道夫受体A1识别ox-LDL的必要条件。,ox-LDL在动脉粥样硬化发生、发展中的作用,诱导血管内皮细胞损伤：通过其细胞毒性作用直接损伤内皮细胞。诱导单核细胞与内皮细胞的黏附和向内皮下的趋化参与泡沫细胞的形成：ox-LDL由于表面的抗原决定簇的改变，可以被巨噬细胞及血管平滑肌细胞表面的清道夫受体A1识别结合，这种结合速度快，数量大，又不受细胞内胆固醇浓度的负反馈调节限制，而且ox-LDL能抵抗溶酶体酶和组织蛋白酶对它的降解，造成细胞内脂质大量聚集而转变为泡沫细胞。影响斑块稳定性,三、oxHDL的形成与致AS的机制,（一）oxHDL的形成,1）一些细胞如中性粒细胞、单核细胞（mononuclearcells，MC）中的髓过氧化物酶（MPO）可催化生成过氧化氢；后者在MPO作用下与血浆中氯作用生成次氯酸盐(hypochlorite，HOCL)，并将L-酪氨酸转变为具有氧化活性的酪氨酸基团，HOCL和酪氨酸基团对脂蛋白有较强的氧化能力。2）体内的N-HDL可被EC、M等氧化修饰后发生结构改变，产生oxHDL。导致结合和通过ATP结合转运子(ATPbindingcassettetransporterA1，ABCA1)转运胆固醇的能力下降,并具细胞毒性作用，促进AS发生。,（二）oxHDL的理化性质,N-HDL被氧化修饰生成oxHDL后，其磷脂、胆固醇酯和三酰甘油中的多不饱和脂肪酸双键重排，产生共轭二烯，负电荷增加，电泳迁移率增加。N-HDL氧化过程中产生新的表位，使原有的N-HDL具有免疫原性。N-HDL被氧化修饰后ApoA-含量减少，其表面的抗氧化酶功能失调活性下降。N-HDL发生氧化修饰后更易于被细胞摄取，而从细胞内转运出的能力显著下降。,（三）oxHDL致AS的机制,oxHDL促进内皮细胞损伤oxHDL与血管平滑肌细胞oxHDL能减弱胆固醇从血管SMC移出过