孤独症及其治疗.ppt

孤独症,基本概况病因发生机制诊断治疗基因的研究进展,孤独症的基本概况,孤独症的症状表现,孤独症的认识过程,孤独症的可能原因分析,基本内容,三、,四、,二、,一、,1.孤独症的定义,一、孤独症的基本概况,孤独症(autism)，又称自闭症或孤独性障碍(autisticdisorder)，是广泛性发育障碍(pervasivedevelopmentaldisorder，PDD)的代表性疾病，是一类起病于3岁前，以严重孤独，缺乏情感反应，语言发育障碍，刻板重复动作和对环境奇特的反应为特征的心理发育障碍疾病。,2.孤独症的现状,全世界至少有6700万孤独症患者，患病率达万分之五。每10000个人中至少有16个人是孤独症患者，男女患病率大概是4:1。每150名新生儿就有1名婴儿患上孤独症。我国自闭症患儿约有60至180万，并有上升趋势。,二.孤独症的症状表现,一般表现为缺乏与他人的交流或交流技巧，与父母亲之间缺乏安全依恋关系等,语言发育落后，或者在正常语言发育后出现语言倒退，或语言缺乏交流性质,大多数患儿起病于出生后36个月以内；部分病例在23岁以内基本正常。但在3岁以后起病。,症状表现,常常表现为重复动作、刻板运动行为，异常的吃饭和睡眠姿势，常有特殊的兴趣或迷恋，对人不感兴趣,表现为对外界刺激反应迟钝或发生过分敏感，有的近似“视而不见”和“听而不闻”的征象。对某些声音或图像特别的恐惧或喜好等,70%左右的孤独症儿童智力落后，但这些儿童可能在某些方面具有较强能力，20%智力在正常范围，约10%智力超常，出现“孤独症才能”，如在音乐、计算、推算日期、机械记忆和背诵等方面呈现超常表现。,症状表现,其他表现,包括多动、注意力分散、发脾气、攻击、自伤等。这类行为可能与父母教育中较多使用打骂或惩罚有一定关系。多数患儿在8岁前存在睡眠障碍，约75%的患儿伴有精神发育迟滞，64%的患儿存在注意障碍，36%48%的患儿存在过度活动，6.5%8.1%的患儿伴有抽动秽语综合征，4%42%的患儿伴有癫痫，2.9%的患儿伴有脑瘫，4.6%的患儿存在感觉系统的损害，17.3%的患儿存在巨头症。,三、孤独症的认识过程,2,从20世纪80年代开始，人们从生物学领域探索孤独症的病因，认识到孤独症与精神分裂症没有关系，而是一种在一定遗传因素作用下，受多种环境因子刺激导致的弥漫性中枢神经系统发育障碍性疾病,1943年，美国医生、心理学家利奥凯纳首先提出“早期婴儿孤独症”的概念。认为父母养育方式不当是主要病因。,20世纪6070年代，Rutter的研究指出，孤独症的行为是从出生到童年早期的发育障碍所致。由此，逐渐把孤独症看作为是一种躯体性的、与父母抚育方式无任何关联的发育障碍。,四、孤独症可能的原因分析,孤独症可能是生物学因素与环境心理因素相互作用的结果。前者主要包括遗传因素、脑器质性因素、氧化应激、神经生化因素等。,（一）遗传因素遗传因素是易患孤独症的原因之一。单卵双生儿孤独症的一致性为90%以上，双卵一致性为24%。本症患儿的同胞患孤独症较正常人高34倍,提示本症与遗传因素相关。,迄今为止的研究发现，孤独症的发病与130多个基因相关，且分布于10多条染色体。繁多的候选基因提示了孤独症是可能一种多基因遗传病，即孤独症可能是在一定的遗传倾向性下，由环境致病因子诱发的疾病。,1.与孤独症相关的遗传连锁位点,1.1AUTS1位于7号染色体的长臂(7q22)区域1.2AUTS2位于7号染色体的长臂(7ql1.2)区域1.3AUTS3位于l3号染色体的长臂(13q14)区域1.4AUTS4位于15号染包体的长臂(15ql1)区域1.5AUTS5位于l5号染色体的长臂(2q)区域1.6AUFS6位于l7号染色体的长臂(17(1l1)区域1.7AUFS7位于l7号染色体的长臂(17q21)区域1.8AUTS8位于3号染色体的长臂(区域。l.9AUTS9位于7号染色体的长臂(7q31)区域。1.10AUTS1l位于1号染色体的长臂(1q24)区域1.11AUTsl0、12分别位于7号染色体的长臂(7q36)2l号染色体的21pl3一q1l区域1.12AUTSt3位于l2号染色体的长臂(12q14)区域1.13AUTS14位于l6号染色体的短臂(16pl1.2)区域1.14AUTSI5位于7号染色体的长臂(7q35一q36)区域1.15AUISX1位于X染包体的短臂(Xpl3)区域。1.16AUTSX2位于染包的题臂(Xp22.23)区域。1.17AUTSX3位于X染色体的长臂的Xq28区域。,2.孤独症相关的易感基因,2.12q区域(AI、US5)2.217q区域(AUTS6)2.317q3l区域(AUTS9)2.47q36区域(AUTS10)2.517q21区域(AUFS7)2.67q35-q36区域(AUFS15)2.7Xp22.23区域(AUTSX2)2.8Xql3区域(AUTSX1),归纳有关孤独症众多相关基因，主要在五个方面显示出异常。包括神经元迁移相关基因，细胞内信号转导相关基因，神经细胞离子转运相关基因，神经递质相关基因，突触形成及突触功能基因及相关的细胞黏附分子基因。其中相当部分与精神分裂症、双项情感障碍涉及的基因相同，提示这几种疾病可能是一种与突触发育、功能异常有关的一类疾病。,1、神经元迁移相关基因,神经元的运动和迁移是神经发育的基方式之一，神经元精确的定位以及以正确的类型相互联系，是神经发育的重要特点。人类大脑皮层发育的过程中神经元生成时间与它在皮层中的最终定位存在着系统关联，神经元迁移在时问和空间上受到严格而精确的基因调控。若调控基因出现异常，则可能导致神经错构，引致孤独症、癫痫、无脑回畸形等神经系统疾病。几项连锁分析研究发现孤独症基因有可能在7q21-32区域，染色体易位也在此区域，并且部分基因与语言障碍基因有交叉。这些基因与皮层发育过程中的神经元定位、移行密切相关。,（1）MET基因：位于7q31区，是一个原癌基因，编码酪氨酸激酶受体，参与神经细胞的生长与建构；多个样本孤独症病例发现其C等位基因有过剩传递的现象，一些孤独症尸检病例中也发现其皮层组织MET蛋白含量降低。,（2）RELN基因：位于7q22上，编码的RELN是一个大分子的糖蛋白，其功能在大脑皮质、海马、小脑和脑干结构的发育中主要负责神经细胞的迁移、定位和产生神经连接。有研究发现RELN基因的5端非编码区片段重复多态性与孤独症显著相关。,（3）FOXP2基因：FOXP2基因定位于染色体7q31。在胎儿和成人脑中高表达，参与人类语言功能的发育。FOXP2的编码产物作为一种调控因子，可诱导大脑神经元迁移后分化；突变后影响了个体言语能力的发展。,（4）NRP2基因：位于2q34。NRP2已经证明可引导轴突并控制神经细胞迁移。还可将皮质和纹状体的信息整合并传送到目的地。通过对169个汉族的孤独症患者家系的队列研究发现，孤独症与NRP2基因的变异有关。,2、细胞内信号转导相关基因,一些经典的细胞内信号转导通路的异常也与孤独症相关。这些信号基因编码的蛋白质参与包括新陈代谢、成长、发育、生存等重要生理过程的信号传导。最新的研究表明抑癌基因PTEN，TSC12，NFI可抑制PI3KAktmTOR通路。这是一个经典的信号传导通路。参与细胞增殖、凋亡、分化、迁移等的调节，该通路与突触的异常增长速度有关。这些抑癌基因已证实与结节性硬化症、神经纤维瘤病等发育障碍有关对于那些患单基因遗传病伴有孤独症表型的病人，其孤独症样症状与此类基因密切相关。,（1）PTEN基因：为肿瘤抑制基因，主要防止失控的细胞生长和分裂，在一些孤独症及头围异常增大的患者中证实存在PTEN基因的突变。部分孤独症儿童头围在妊娠晚期及大脑发育头几年的异常增大，被认为与大脑白质的异常增生有关很可能与突触发育过程中，突触修剪异常有关。,（2）TSC1/TSC2基因：同属于抑癌基因，位于9号染色体，突变后可导致结节性硬化症(TSC)，临床表现为全身多器官良性肿瘤及脑部特征性病变，可有认知发育迟缓、癫痫等，其中15一60有孤独症样症状。,（3）NFI基因：NFl编码的Neurofibromin是一种肿瘤抑制蛋白。具有Ras-GTP酶活性，从而抑制MAPK激酶(丝裂原活化蛋白激酶)和PI-3激酶(磷脂酰肌醇3激酶)途径，突变可导致多发性神经纤维瘤，部分患者可有孤独症表现。,3、神经细胞离子转运相关基因,神经细胞间离子转运的异常也参与到孤独症的病因中。目前的研究已表明，几个电压门控和配体门控离子通道相关的基因突变，可导致调节神经元兴奋性的Ca2+信号异常。此外，钙离子还调节突触形成和树突的发展密切相关的信号蛋白，这些基因都和孤独症密切相关。,（1）STK39基因：STK39基因编码丝氨酸苏氨酸激酶在大脑中充分表达，与细胞分化、转化和扩散有关，并调节离子转运体。STK39基因的单核苷酸多态性rsl807984(P=0007)有传递过剩现象，以及两个单核苷酸多态性片段(rsl517342，P=0012和rs971257，P=0030)和单体型(P=0003)与孤独症显著相关。,（2）CACNAIG基因：17q21在男性病人家族(maleprobands，MO)中被发现与孤独症显著相关。CACNAIG基因位于17号染色体上。CACNAIG可调控神经细胞的兴奋性，与其他和孤独症相关联的基因一起负责调控细胞内外的钙离子。而钙离子可激活脑部神经细胞细胞内外电解质离子的不平衡会导致神经突触连接时过度活跃，从而导致与发育障碍相关问题。,4、神经递质相关基因,与神经递质相关的基因，既包括与神经递质合成有关的基因，也包括与递质受体有关的基因。目前已知孤独症的发病主要与谷氨酸、-氨基丁酸、催产素、5-羟色胺等神经递质相关。,（1）谷氨酸相关基因SLC25A12基因：SLC25A12基因为Ca2+依赖性线粒体天冬氨酸谷氨酸载体(AGC1)基因，位于2q24区域。所编码的AGC1是线粒体特有的蛋白质，它的异常会影响线粒体的功能及ATP的合成，从而间接地影响神经元的功能；在孤独症患者中也发现有线粒体功能异常及部分呼吸链的阻断。其单核苷酸多态性片段与孤独症显著相关。,（2）-氨基丁酸相关基因GABAA和UBE3A基因：染色体15q11-13包含了一组与哺乳动物神经正常发育密切相关的印迹基因，主要包括GABAA和UBE3A。-氨基丁酸受体基因组(GABAA)它主要负责编码GABRB3、GABRA5、GABRG3受体亚单位。-氨基丁酸为兴奋性神经通路的抑制性神经递质，并且在神经发育的早期就有表达。UBE3A它是位于15q11-13的另一个基因，来源母系，主要在人类的大脑中表达。来自母系的15q11-13基因的重复或过度表达，会造成15q11-13相关孤独症。,（3）催产素受体基因OXTR与催产素释放相关CD38基因：催产素不仅促进子宫平滑肌收缩及产后乳母产乳；还广泛作用与大脑边缘系统，对依恋的形成、社交、认知功能都有影响。许多研究均显示，催产素神经通路异常可以解释孤独症的许多方面如重复行为、认知障碍、神经发育的改变等。其受体基因OXTR位于3p25.3。研究表明OXTR单核苷酸多态性片段rs2254298与儿童孤独症的发病有关。而CD38作为一种细胞膜糖蛋白，在催产素的释放过程中发挥重要作用，CD38基因位于4p15，其多个单核苷酸多态性与孤独症相关。,5、突触形成和突触功能基因及相关的细胞黏附分子基因,突触是连接神经元之间的桥梁，各神经元之间通过突触连结成网，进行信息的交换和储存。在大脑发育的早期，突触迅速形成和成熟。无用的突触被剪修掉。而且突触的可塑性被认为是学习和记忆形成的基础。研究发现一些突触功能基因异常及其相关的细胞黏附分子基因异常与孤独症显著相关，表明，突触稳态异常是孤独症的一个重要危险因素。,（1）神经配蛋白家族(Neuroligins)与Neurexins家族：基因NLGN34，SHANK3均属于神经配蛋白家族，NRXNI及CNT-NAP2属于Neurexins家族。这些基因的突变，可以改变突触功能，而导致智力迟钝、典型的孤独症或Asperger综合征。NRXN-NLGN-SHANK通路与突触中兴奋和抑制电流不平衡有关。,(2)与突触相关的细胞黏附分子基因：CDH9和CDHIO基因：位于5p14.1；编码细胞黏附分子-钙黏蛋白。全基因关联分析发现两个独立的欧裔孤独症家系群体与这两个基因相关，涉及到6个单核苷酸多态性，其中rs4307059最显著。CNTN4基因：此基因属于轴突相关细胞黏附分子超家族(AxCAMs)中TAG-1F3亚群中的一员，位于3q，在形成、维护神经网络的功能和可塑性方面发挥重大作用。在孤独症家系中发现CNTN4基因的缺失和重复和拷贝数变异。,（二）脑器质性因素脑结构的异常是造成孤独症的重要原因。研究表明，海马、杏仁核、胼胝体、小脑以及颞叶和额叶皮层功能障碍是导致孤独症各种异常行为的主要脑生理机制。,1、孤独症患者的掌管高级推理能力的大脑额叶明显大于常人大脑额叶，这主要是因为其中含有过量的大脑灰质及细胞间轴突索。患有自闭症的儿童2岁以前大脑生长速度异常的快，并且出现原因不明的炎症迹象。,2、孤独症患者胼胝体则比常人大脑小，这种联结组织可将大脑的左右两个半球联系起来。这使得自闭症患者不善于进行需要两个半球各种区域协调参与的活动，他们在做这种活动时更像是进行生硬的爵士演奏，而不像是和谐的交响乐演出。,3、其杏仁核区域也比常人更大，这一区域的作用使人们更易感觉到来自环境，情绪及社会行为的威胁。研究表明，杏仁核是处理社会信息的重要生理结构，对脸孔信息的识别、加工和提取都有积极作用。自闭症患者在看人的面孔时，也会像面临危险时一样，其大脑的杏仁核区显得更为活跃。,4、其海马区域也比常人大出约10，这一区域对人的记忆能力尤为重要。因为自闭症患者在面对陌生情况时，更倾向于依赖记忆来对这些陌生情况进行分析，而不是向其他人一样“不假思索，勇往直前”。,5、其小脑区域和额叶一样其中含有过量的白质。这一区域与人的身体协调能力、运动计划能力及预测能力密切相关。而这些能力都是自闭症患者所缺乏的。脑细胞之间由轴突相互联系的，而在自闭症患者的大脑中，连接区域与区域之间的轴突索较少，导致脑结构的关联障碍。,（三）氧化应激因素氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内氧自由基产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。氧化应激可能导致了孤独症的发生。,孤独症的氧化应激易患性基因和环境的共同作用使孤独症患儿对氧化应激具有易患性。研究发现，在不同孤独症患者体内编码还原型叶酸载体、转轱胺素、亚甲基四氢叶酸还原酶、谷胱甘肽s转移酶M1的等位基因频率各不相同，基因与基因之间的相互影响引发氧化应激状态，从而可能导致孤独症发病。谷胱甘肽s转移酶M1基因敲除小鼠表现出与孤独症相似的一些症状如社会行为缺陷等。环境污染可能是引起氧化应激的因素，例如怀孕期间居住在铁路和主要公路沿线的母亲所生婴儿也易导致孤独症。,1氧化应激与脂肪酸代谢异常活性氧最主要的靶目标是细胞膜磷脂。研究表明，孤独症患儿与健康儿童相比，红细胞膜磷脂酰乙醇胺含量下降，磷脂酰丝氨酸含量增加。脂肪酸代谢途径的异常会影响神经系统功能，进而导致孤独症。在孤独症患儿体内发现膜脂肪酸合成异常，磷脂酶A2环加氧酶合成途径异常等。推测氧化应激通过干扰膜脂肪酸代谢而引发孤独症。,2氧化应激与炎症和兴奋毒性损伤研究表明慢性感染性疾病能够诱发其他感染，导致在胎儿和婴儿时期产生一种虚弱、致敏、免疫易患状态，从而增加对孤独症的易患性。促炎免疫细胞因子介导的脑内谷氨酸能神经传递失调和兴奋性受体功能增强可能导致孤独症发病，环境和饮食中的兴奋性毒素、水银、铝和氟化物能够通过加重兴奋毒性损伤而使孤独症的病理和临床症状恶化。,3.氧化应激与自身免疫研究表明，在44例埃及孤独症患儿中，88.6存在氧化应激，表现为血浆中F2异前列烷含量增加，而谷胱甘肽过氧化酶含量下降，并且发现氧化应激和自身免疫有关，54.5患儿血清抗神经元抗体阳性。说明氧化应激可能通过过度免疫机制导致孤独症发病。,4.氧化应激与线粒体功能障碍线粒体受到氧化应激损伤时表现为形态肿胀、嵴断裂等结构改变，细胞色素C氧化酶大量释放，线粒体DNA断裂，线粒体膜电位下降。线粒体损伤导致能量合成障碍，ATP酶活性下降，致使与能量代谢有关的神经发育受到影响，导致孤独症。,综上所述，氧化应激可能通过膜脂代谢异常、炎症反应、兴奋毒性损伤、过度免疫及能量代谢障碍等机制导致孤独症，几种因素相互作用可能共同导致孤独症发病。,（四）神经生化因素神经生化方面研究发现，5-羟色胺在约三分之一的自闭症患者及一级亲属的全血或血小板显著升高。钙离子依赖的分泌激活蛋白2功能异常也会造成神经营养因子释放紊乱,