循环系统药物.ppt

第四章循环系统药物,第一节-受体阻滞剂,-受体阻滞剂的分类非选择性-受体阻滞剂，如盐酸普萘洛尔选择性-受体阻滞剂非典型-受体阻滞剂,P122表4-1,盐酸普萘洛尔,芳氧丙醇胺类,芳氧丙醇胺类,氨基丙醇侧链,活性强,强于R型(右旋)药用外消旋体,*,性质1）旋光性：一个手性C即C2，活性为左旋体(S)右旋体(R)，药用外消旋体2）碱性：仲胺，水溶液为弱酸性3）稳定性：对热稳定，对光、酸不稳定，如酸性水溶液中侧链氧化分解4）鉴别：与硅钨酸试液生成淡红色沉淀,*,体内代谢：O脱烷基，生成-萘酚侧链氧化，生成-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸,合成：,-萘酚（原料）,杂质检查：,重氮苯磺酸盐,橙红色,-受体阻滞剂的结构通式多数芳氧丙醇胺，少数芳氧乙醇胺1、芳环部分2、N-取代部分3、仲醇胺侧链部分,P124,-受体阻滞剂的构效关系,芳氧丙醇胺,芳氧乙醇胺,芳环部分,N-取代部分,第二节钙通道阻滞剂,钙通道阻滞剂：在细胞膜生物通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度的药物。,钙通道阻滞剂的分类选择性钙通道阻滞剂苯烷胺类二氢吡啶类，如硝苯地平苯并硫氮卓类，如地尔硫卓非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类普尼拉明类,P126表4-2P127表4-3,硝苯地平,二氢吡啶类,近似对称结构,二氢吡啶环芳构化二氢吡啶环芳构化硝基转变为亚硝基,稳定性：光照和氧化剂存在会氧化降解,代谢：体内代谢产物均无活性,合成Hantzsch反应,邻硝基苯甲醛乙酰乙酸甲酯氨水（过量）（原料）,甲醇中回流,对称结构,活性构象（活性必需）苯环与二氢吡啶环在空间上相互垂直,构效关系,二氢吡啶环,与苯环在空间上相互垂直为活性必需构象,酯类结构,C4,4-,（如硝基）,盐酸地尔硫卓,HCl,苯并硫氮卓类,苯并七元硫氮杂卓内酰胺结构C2、C3为手性碳2,3-顺式取代2-对甲氧基苯基3-乙酰氧基5-二甲胺基乙基两个N：酰胺与叔胺叔胺碱性，盐酸成盐,P130,旋光性：顺式D-异构体活性最高代谢：脱乙酰基、N-脱甲基、O-脱甲基,P130-131图4-6,构效关系,以甲基、甲氧基取代具较高活性，增加甲氧基数目，活性大大减小，以氯原子或羟基取代则活性极小或无活性,以酰氧基或烷氧基取代活性高，尤以乙酰氧基或乙氧羰基活性最高,以甲基取代活性最高,延长碳链长度活性降低,未取代无活性，叔胺具有活性，仲胺和季胺无活性,氯原子取代活性减小,2-对甲氧苯基、3-乙酰氧基或乙氧羰基、5-二甲氨乙基、7或5-H、顺式D-构型是强效持久的基础。,第三节钠、钾通道阻滞剂,一、钠通道阻滞剂：能抑制Na+内流，抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期，从而起到抗心率失常作用的药物。,钠通道阻滞剂的分类属于类抗心律失常药Ia类抗心律失常药，如硫酸奎尼丁Ib类抗心律失常药，如盐酸美西律Ic类抗心律失常药,P132表4-4,硫酸奎尼丁,3-,6-,*,*,*,*,叔胺N碱性强可成盐,芳胺N，碱性弱，不易与酸成盐,4个手性C,性质：1、旋光性：4个手性C，右旋体2、碱性：二元碱（叔N、芳N）3、蓝色荧光（稀水溶液）4、绿奎宁反应（奎宁生物碱）,绿奎宁反应：在1滴样品水溶液中加入1滴溴水混匀，当溴的橙色消失而溶液变黄时，再加入过量氨溶液后生成二醌基吲哚胺铵盐，呈翠绿色。为奎宁生物碱（包括奎尼丁、奎宁、二氢奎宁）的特征反应。,代谢：奎核碱环2-或喹啉环2-羟基化O-去甲基双键加成,P134图4-8,盐酸美西律,氨基乙醇醚,苯氧乙胺,*,性质：烃胺+碘试液棕红色复盐沉淀N原子+四苯硼钠白色硼烃铵盐,P135,二、钾通道阻滞剂：阻滞存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道（延迟整流钾通道），使K+外流速率减慢，从而使心率失常消失，恢复窦性心率的药物。属于类抗心律失常药。,盐酸胺碘酮,理化性质,羰基鉴别反应：与2,4-二硝基苯肼，生成黄色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀,理化性质,碘分解：碘代化合物，加硫酸微热、分解、氧化，产生紫色的碘蒸气,代谢特点,主要代谢物为氮上去乙基产物，具相似药理活性,第四节血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂,血管紧张素受体,血管紧张素转化酶抑制剂,血管紧张素受体拮抗剂,抗高血压药,一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,含巯基（SH）或硫（SR）基类如卡托普利含羧基（COOH）类含次膦酸基（POO）类,P139表4-7,卡托普利,脯氨酸衍生物甲基与巯基取代的丙酰基侧链含两个手性碳原子均为S构型,*,*,性质1）气味：大蒜气味2）旋光性：2个手性C，均为S构型3）酸性：羧基（强）、巯基（弱）注：巯基酸性不能通过经典的方法测定，而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向高波长的移动值来确定,稳定性水溶液发生氧化反应，通过巯基双分子键合为二硫化物当pH3.5、浓度较高时，水溶液较为稳定Cu2+、Fe3+会催化氧化反应在强烈条件下，酰胺可水解,构效关系,依那普利,用-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基，制成单乙酯，改善吸收，进入中枢为前药，体内水解出羧基，选择性与酶活性中心结合，为强效ACE抑制剂药用其马来酸盐，为长效抗高血压药,联苯四唑类：如氯沙坦非联苯四唑类,二、血管紧张素II（AngII）受体拮抗剂,P144表4-8,氯沙坦,氯原子,可与碱成盐，药用钾盐,（中强）,代谢,几乎不透过血脑屏障代谢物也有抗高血压活性,第五节NO供体药物,NO供体药物：在体内释放得到外源性NO分子，是临床上治疗心绞痛的主要药物。,与细胞中SH形成不稳定的S-亚硝基硫化合物再分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子,NO供体药物作用机制,激活,NO供体药物的分类,硝酸酯类（常见）非硝酸酯类（潜在NO供体药物）,有机硝酸酯类，如硝酸甘油有机亚硝酸酯类亚硝酸硫醇酯类,NO供体药物,硝酸甘油,有机硝酸酯类,性质1）带甜味的油状液体，能吸收水成塑胶状2）有挥发性，易损失3）中性和弱酸性下稳定，碱性下迅速水解,碱性条件下水解为醇、烯或醛,亲核取代,-H消除,-H消除,鉴别反应,加入KOH试液加热生成甘油，再加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体,体内代谢产物,1,2-甘油二硝酸酯1,3-甘油二硝酸酯甘油单硝酸酯甘油,第六节强心药,强心药：亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力，临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（CHF）的药物。,强心药的分类,硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂类钙敏化药类磷酸二酯酶抑制剂类多巴胺类非特异性受体激动剂（儿茶酚胺类）强心苷类，如地高辛,地高辛,强心苷类,强心甾烯类,五元不饱和内酯环,AB环、CD环均为顺式稠合,BC环反式稠合,B,-D-洋地黄毒糖,A,D,C,1，4糖苷键,强心甾烯类及蟾蜍二烯类,强心甾烯类五元不饱和内酯环,蟾蜍二烯类六元不饱和内酯环,糖基部分的结构,糖基由三个-D-洋地黄毒糖组成糖分子间以1,4-糖苷键相连,P153Bajet反应,临床应用及其安全性,主要用于各种充血性心力衰竭安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近使用时需加强血药浓度监测由于合成物不够理想，目前临床仍以天然强心苷类为主,第七节调血脂药,P154,调血脂药的分类,苯氧基烷酸类，如吉非贝齐烟酸类胆汁酸结合树脂类胆固醇吸收抑制剂类甲状腺素类,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，如洛伐他汀（HMG-CoA）影响胆固醇及甘油三酯代谢药物,P155表4-13P159表4-14,甲戊二酰辅酶A,甲羟戊酸,胆固醇,胆固醇的生物合成,洛伐他汀,HMG-CoA还原酶抑制剂，抑制胆固醇的合成,四氢吡喃基（六元内酯环）,1-酯基,理化性质,结晶固体在贮存过程，六元内酯环上羟基发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物,理化性质,水溶液在酸、碱条件下，内酯环迅速水解，生成羟基酸,作用机制,无活性前药，内酯环在体内水解为开链的-羟基酸衍生物，与酶的底物HMG-CoA结构相似，酶识别错误产生抑酶活性，阻碍胆固醇合成,代谢,3-羟基活性,3-亚甲基活性,3-羟甲基活性,开环的羟基酸活性形式,6-羟基无活性,代谢物都含内酯环或羟基酸结构,构效关系,活性必需,甲基可用-OH等代替，保持活性,可由苯环、萘环茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚喹啉等置换,侧链酸可以改变，保持活性,以乙基为好可为乙烯基,不良反应,肌毒性是他汀类药物的共同不良反应，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险增加,区别,羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原抑制剂：洛伐他汀，调血脂药磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，强心药血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）：卡托普利，抗高血压药乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂：溴新斯的明，拟胆碱药，抗胆碱酯酶药,烟酸,烟酸类影响胆固醇和甘油三酯代谢药物属B族维生素，又称维生素B5或维生素PP不良反应主要由羧基引起，常用其酯、酰胺、醇衍生物（前药）,P161,吉非贝齐,又名吉非罗齐非卤代的苯氧戊酸类影响胆固醇和甘油三酯代谢药物，可促进胆固醇的代谢戊酸2-两个甲基取代，5-一个2,5-二甲苯氧基取代,性质,酸性，可溶于稀碱，不溶于水和酸,苯环的羟化苯环上甲基的羟化、氧化为羧基原药与葡萄糖醛酸结合成酯,代谢,P162图4-23,第八节抗血栓药,血栓的形成与分解,抗凝血药，如华法林、肝素,溶血栓药,抗血小板药：抑制血小板聚集，如氯吡格雷、阿司匹林,按结构分类,1、水杨酸类：阿司匹林2、咪唑类3、噻吩并吡啶类：氯吡格雷4、含磺酰基及苯丙氨酸结构片段类5、香豆素类（苯并吡喃-2-酮）：华法林6、含甘氨酸、精氨酸片段和磺酰基,氯吡格雷,邻氯苯基,乙酸甲酯,一个,抗血小板药,前药,体外无活性，在体内经肝细胞色素P450酶系转化后产生活性,阿司匹林,解热镇痛药抗血小板药老药新用水杨酸类,华法林钠,香豆素类（苯并吡喃-2-酮）与VK结构相似又称VK拮抗剂抗凝血药,性质旋光性：一个手性C，药用外消旋体鉴别：硝酸-重铬酸钾，淡绿蓝色代谢：S、R异构体的代谢途径不同,P166图4-25,肝素,多糖类抗凝血药,第九节其他心血管系统药物,分类,作用于肾上腺素受体药物作用血管平滑肌药物作用于交感神经末梢药物：利血平,非选择性受体阻滞剂选择性1受体阻滞剂2受体激动剂,P167表4-16P169表4-17,利血平,第一个从植物中提取的抗高血压药物,生物碱类,性质旋光性,弱碱性,性质在光和热作用下，3-易发生差向异构化，生成3-异利血平，无效异构体在酸或碱作用下，酯键易水解，生成利血平酸在光或酸催化下，