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前列腺癌治疗规范和放射治疗进展,钱立庭安徽省立医院,前列腺癌发病概况前列腺癌治疗方案选择的重要参考指标前列腺癌的治疗原则与前列腺癌放射治疗有关的循证医学证据2011年NCCN前列腺癌治疗指南,前列腺癌发病情况,前列腺癌是男性生殖泌尿系常见的恶性肿瘤之一，在美国，前列腺癌发病率占男性肿瘤第一位,发病率高达100/10万以上，死亡率占第二、三位。中国前列腺癌发病率和死亡率呈上升趋势。在中国男性肿瘤中，前列腺癌发病率居第11位，死亡率居第16位。目前中国前列腺癌发病率正在不断升高。,前列腺癌治疗方案选择的重要参考指标,前列腺癌的临床分期组织学分级(G)预期寿命预后分组标准(综合前几项内容）,2011年NCCN指南仍采用2002年AJCCTNM分期标准,Tx原发肿瘤无法评估T0无原发肿瘤证据T1临床隐性肿瘤，既不能触及，影像学也无法发现T1a切除前列腺组织中病理发现癌，肿瘤体积前列腺组织的5%T1b切除前列腺组织中病理发现癌，肿瘤体积前列腺组织的5%T1c肿瘤经穿刺活检证实（例如，由于PSA升高）T2肿瘤局限于前列腺*T2a肿瘤累及一叶的一半或更少T2b肿瘤累及一叶的一半以上但仅累及一叶T2c肿瘤累及两叶T3肿瘤突破前列腺被膜*T3a单侧或双侧前列腺包膜受侵T3b精囊受侵T4肿瘤固定或除精囊外还侵犯临近其他器官：膀胱颈部、尿道外括约肌、直肠、肛提肌和/或盆壁,病理（pT）,没有pT1分级pT2局限于前列腺内pT2a肿瘤侵犯前列腺一叶的一半或更少pT2b肿瘤侵犯前列腺一叶而且多于一半pT2c肿瘤累及前列腺两叶pT3前列腺外侵犯pT3a单侧或双侧前列腺包膜侵犯*pT3b精囊侵犯pT4侵犯膀胱或直肠,区域淋巴结（N）,NX区域淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移N1有区域淋巴结转移（一个或多个）病理(N)pNX无区域淋巴结标本pN0无阳性的区域淋巴结pN1有区域淋巴结转移（一个或多个）,远处转移（M）,MX远处转移无法评估M0无远处转移M1有远处转移M1a非区域淋巴结转移M1b骨转移M1c其他部位远处转移,前列腺癌的解剖分期与预后分组,组织学分级(G),GX分级无法评估Gleason评分6高分化（轻度间变）Gleason评分7中分化（中度间变）Gleason评分8-10低分化/未分化（重度间变）,解剖和淋巴引流,膀胱,直肠,耻骨,前列腺,淋巴引流,前列腺癌临床病理特征与淋巴结阳性率,临床病理特征淋巴结转移(%),临床分期T210-25%T342-60%PSA10ng/ml63%Gleason2-4分15%5-7分40%8-10分60%,预后分组及其标准,Gleason分级对预后的影响T1-2前列腺癌临床随诊观察结果,不同年龄的预期寿命,前列腺癌外科治疗原则盆腔淋巴结清扫（PLND）,广泛盆腔淋巴结清扫发现转移的概率是局限性淋巴结清扫的两倍.广泛淋巴结清扫可以获得更准确的临床分期，治愈有微小淋巴结转移的患者，因此推荐广泛PLND.可以采用剖腹、腹腔镜技术和机器人技术施行广泛淋巴结清扫。（当转移的可能性小于2%时，可以不采用广泛淋巴结清扫）,前列腺癌外科治疗原则根治性前列腺切除,手术指征：对可以完全切除的局限性前列腺癌，没有严重合并症，且预期寿命在10年以上者。腹腔镜下和机器人辅助的前列腺癌根治术已经开展，对技术熟练者，效果和普通剖腹手术相当。对于外照射后、近距离治疗、冷冻手术后局部复发而无远处转移的患者，可以选择性手术，但合并症如尿失禁、勃起功能丧失、吻合后狭窄，等，发生率高。,前列腺癌的内分泌治疗原则临床局限期前列腺癌的雄激素剥夺治疗(ADT),不鼓励在根治性前列腺癌切除术前采用新辅助ADT治疗。在放射治疗前、疗中、疗后采用ADT治疗可以延长病人的生存期。除了高危患者外，放射治疗后辅助雄激素阻断治疗并非标准治疗。小体积、高分级的前列腺癌可以考虑使用4-6个月的雄激素阻断治疗，不必使用2-3年。,前列腺癌的内分泌治疗原则临床局限期前列腺癌的雄激素剥夺治疗(ADT),迄今，一项最大的采用高剂量（150mg）抗雄激素单药bicalutamide（比卡鲁胺）治疗前列腺癌的随机试验表明，抗雄激素治疗推迟的疾病的复发，而没有改善生存。还需要进一步随访。淋巴结阳性前列腺癌根治术后立即并持续应用ADT，与推迟应用相比，显著延长总生存期。提示对淋巴结阳性者应尽早给予雄激素剥夺治疗。随着ADT应用时间的延长，副作用也增加。,前列腺癌的内分泌治疗原则进展期（PSA复发或转移）ADT治疗的时机,对仅有PSA升高的患者，使用ADT的时间受PSA速率、病人焦虑程度、还有雄激素阻断近期和长期副作用等因素的影响。这部分患者中的大部分最终死于肿瘤，他们的预后与PSA水平，PSA变化速度（如PSA倍增时间）、最初的临床分期、分级、根治性治疗时PSA水平。,前列腺癌的内分泌治疗原则进展期（PSA复发或转移）雄激素阻断治疗的时机,早期雄激素阻断的效果可能优于延迟雄激素阻断。对PSA大于50ng/ml,和/或PSA倍增时间短，但预期寿命长者，应鼓励尽早接受ADT治疗。对于有肿瘤相关的症状或有明显的转移时，应该立即使用ADT治疗。早期使用ADT可以推迟转移症状的出现，但是否能延长生存期还不清楚。,前列腺癌的内分泌治疗原则最佳雄激素阻断治疗模式,LHRH拮抗剂（药物去势）和双侧睾丸切除术（外科去势）疗效相等。对于转移者，联合雄激素阻断（药物或外科去势加抗雄激素治疗）并不比单独去势治疗效果好。对于明显有转移的前列腺癌患者，抗雄激素治疗应该在应用LHRH拮抗剂之前或联合应用，联合应用至少7天，以防应用LHRH拮抗剂导致睾丸激素的反跳产生症状。,前列腺癌的内分泌治疗原则最佳雄激素阻断治疗模式,单独用抗雄激素的效果不如药物和外科去势，不予推荐。没有临床资料支持使用三联雄激素阻断（finasteride-非那雄胺，dutasteride和联合雄激素阻断。间断性使雄激素阻断治疗，与持续雄激素阻断相比可能会减少副作用而不降低生存率。但前者长期效应还不清楚。如果患者经药物或外科去势后血清中睾丸激素没有得到足够抑制（低于50ng/dl），可以考虑另加内分泌治疗（用雌激素、抗雄激素、类固醇激素）。,前列腺癌的化学治疗原则,对去势后复发转移的前列腺癌，可以考虑化疗。基于III期临床实验资料，每三周一个疗程的多西紫杉醇和强的松可作为一线治疗方案。替换方案可以采用三周一疗程的多西紫杉醇联合estramustine（雌二醇氮芥），或三周一疗程米托蒽醌联合强的松方案。有两个III期临床研究证明以多西紫杉醇为基础的化疗方案可以使晚期前列腺癌延长生存。,前列腺癌的化学治疗原则,SWOG9916试验：比较多西紫杉醇加estramustine和米托蒽醌联合强的松的疗效，结果：多西紫杉醇和米托蒽醌组的中位生存期分别是17个月和15.6个月（P=0。01）。TAX327试验：比较多西紫杉醇（每三周一次）和米托蒽醌联合强的松的疗效，结果：多西紫杉醇（每三周一次）和米托蒽醌组的中位生存期分别是19.2个月和16.3个月（P=0。009）,前列腺癌的化学治疗原则,只有使用每3周一次的多西紫杉醇才能延长生存，化疗的期限应权衡疗效和毒性反应。先前的实验中，患者可以接受多达10个周期的以多西紫杉醇为基础方案的化疗，直到病情进展或限制性毒性出现。PSA升高不应该可作为评价进展的唯一指标，还应参考临床和放射影像学指标。,前列腺癌的化学治疗原则,应鼓励泰素类治疗失败的病人参加临床实验。米托蒽醌的作用有限，迄今没有含该药的方案化疗能改善生存期，提高生活质量。如果没有证据表明以前用多西紫杉醇治疗病情进展，复发时可以再次尝试该方案。去势复发的前列腺癌如果发生骨转移，推荐每3-4周使用一次唑莱磷酸，以预防骨折和其他骨并发症。出现并发症需要手术或放射治疗。对去势复发的前列腺癌，唑莱磷酸使用的最适宜期限尚未确定。,前列腺癌的化学治疗方案,雌莫司汀+多西他赛方案雌莫司汀280-300mg/次，2次/d,d1-5；多西他赛(Doc)75mg/m2，d1,iv,qtt,每3周重复.奥沙利铂+米托蒽醌方案奥沙利铂200mg+5%G.S500ml，静滴，第1天米托蒽醌(Mitoxantrone)510mg/m2，静滴，连用35天。,前列腺癌的化学治疗方案,多西他赛+强的松方案泰素帝60mg+5%G.S500ml，静滴1h以上；每周1次，连用3次。或Doc75mg/m2，每3周1次。PDN5mg,2/d,d1-21,口服，每21天重复。多西他赛+卡培他滨方案泰素帝36mg/m2，w,iv,qtt,d1,8;卡培他滨1250mg/m2/d，分2次口服，d5-18;每4周重复。,前列腺癌的放射治疗原则外照射,对低危患者，75-79Gy/36-41分次，常规分割，照射前列腺精囊腺。对中高危者，78-80+Gy可提高控制率。对高危患者，应采用盆腔淋巴结照射，同时采用新辅助或同期或辅助雄激素阻断治疗2-3年。对中危者，全盆腔淋巴结照射，同时采用新辅助或同期或辅助雄激素阻断治疗46个月。,前列腺癌的放射治疗原则外照射,低危患者不需要接受盆腔淋巴结照射或雄激素阻断治疗。应采用IGRT，电子影像靶区追踪系统等提高前列腺癌摆位和治疗精度。对所有病理特征不佳，可检测PSA，但无远处转移者可给予辅助性或挽救性放射治疗。,前列腺癌的放射治疗原则近距离治疗,对低危患者，可采用单一的永久性近距离治疗。对中度危险者：近距离治疗+外照射（4050Gy）+用新辅助或同期或辅助雄激素阻断治疗46个月；对高危患者，一般不主张永久性近距离治疗，但部分患者近距离照射+外照射+雄激素阻断，可能有效。,前列腺癌的放射治疗原则近距离治疗,肿瘤过大或过小，膀胱出口处梗阻，或以前经尿道前列腺手术，等使得近距离治疗困难。可采用新辅助雄激素阻断治疗缩小肿瘤后再近距离治疗。植入治疗后需要进行计量学评估，保证插植质量单纯近距离治疗的剂量推荐：碘-125，145Gy；钯-103125Gy。如果在外照射4050Gy后补量照射，碘-125和钯-103的剂量分别为110Gy和90-100Gy。,可以用高剂量率近距离治疗取代低剂量率近距离治疗高剂量率近距离治疗和外照射联合的剂量搭配外照射:4050Gy近距离照射：9.510.5Gy/次，共2次5.5-7.5Gy/次，共3次4.06.0Gy/次，共4次,前列腺癌的放射治疗原则近距离治疗,姑息放射治疗,非脊柱骨转移，可一次性800cGy，或3000cGy/10次广泛骨转移，可采用放射性同位素锶-89钐-153，姑息治疗。,与前列腺癌放射治疗有关的循证医学证据,一、前列腺癌放射治疗剂量的研究二、前列腺癌术后辅助放射治疗与单纯手术的比较三、前列腺癌放射治疗联合内分泌治疗的研究四、前列腺癌SBRT研究,前列腺癌放射治疗剂量效应研究,前列腺癌放射治疗剂量效应研究-1:M.D.Anderson,1127例入组,其中大野照射46Gy后,改盒式4野照射,总剂量60-70Gy共994例,该3D-CRT6野照射,总剂量74-78Gy共161例按总剂量分为三组67Gy;67-77Gy;77Gy没有接受新辅助或辅助抗雄激素治疗中位随访51.8个月IntJRadiatOncolBiolPhys.2000,1;48(2):507-12.,结果,全组低,中,高剂量组4年无生化失败率分别为54%,71%,and77%(p67-77Gy，无论疗前PSA水平,T分期,Gleason评分如何,剂量和生化控制率正相关当剂量从67-77Gy递增到77Gy,只有PSA10ng/ml者,能从剂量增加中获益,其他如T1/T2andGleason2-6分有获益趋势.,疗前PSA10ng/ml、T1/T2的中和高剂量组的4年生化控制率分别为61%和93%.中等危险因素的患者,在60-78Gy剂量范围内,4年生化控制率,与剂量呈很强的线性关系.,剂量(Gy),%局部控制率,LevegrunS,2000,MSKCC:前列腺癌,照射剂量(Gy),照射剂量和局部控制率曲线,前列腺癌放射治疗剂量效应研究-2,MDACC:随机分组研究,前列腺癌照射剂量对生存率的影响-3,月(治疗后),PollackA,etal.IJROBP,53:1097,2002,6年无失败生存率78Gy:70%70Gy:64%,前列腺癌放射治疗剂量效应研究-3(Long-termresultsoftheM.D.Andersonrandomizeddose-escalationtrialforprostatecancer.),301patientsT1btoT3,randomized,70Gy,78Gy,medianfollow-upisnow8.7years.,PSAfailure,clinicalfailure,distantmetastasis,disease-specific,andoverallsurvivalcomplicationratesat8yearspost-treatment.,IntJRadiatOncolBiolPhys.2008Jan1;70(1):67-74.,v,PROG95-09:5年bNED,前列腺癌照射剂量对生存率的影响-4,ZietmanAL,etal.JAMA,294:1233-1239,2005,Whatdoseofexternal-beamradiationishighenoughforprostatecancer?,1,530men3D-CRTfourisocenterdosegroups:or=80Gyn=367endpoints:freedomfrombiochemicalfailure(FFBF)freedomfromdistantmetastases(FFDM)IntJRadiatOncolBiolPhys.2007Jul1;68(3):682-9,前列腺癌提高照射剂量与疗效,局部晚期前列腺癌的术后辅助性放射治疗,前列腺癌辅助放射治疗与单纯手术的比较研究,当肿瘤范围超出前列腺时(T3期，浸透包膜，切缘阳性和/或侵犯精囊)，就可能发生局部控制失败。多项回顾性研究表明，术后放疗可以改善这部分病人的盆腔肿瘤控制率，并可降低前列腺癌局部复发率和生化复发率，但多数研究结果是患者总生存率没有提高.,EORTC22911研究,结果:1.切缘阳性是最强的术后立即放射治疗的指证.第5年时,对于切缘阳性者,术后立即放疗可以在1000例患者中预防291起事件,而切缘阴性者,只预防88起.(JClinOncol.2007Sep20;25(27):4178-86),1,005例pT3and/or切缘(+),随机分组,等待观察(503例),常规辅助放疗(502例),.这项研究结果提示:对于切缘阴性的前列腺癌患者,术后即刻进行辅助放射治疗可能是不必要的.可以随访观察,必要时再考虑放射治疗.,美国一项随机多中心临床研究观察辅助放射治疗对于pT3N0M0前列腺癌的价值NCT00394511,观察指标:无远处转移生存、PSA失败率无复发生存率、总生存率无需内分泌治疗术后并发症JAMA.2006Nov15;296(19):2329-35,425例前列腺根治术后(pT3N0M0),随机分组,密切观察(211例),局部外照射6064Gy(214例),局部晚期施行前列腺根治性手术的患者，辅助性放射治疗可以明显降低PSA和实体瘤的复发率，虽然没有明显提高无远处转移生存率和总生存率。,前列腺癌放射治疗联合内分泌治疗,放疗联合内分泌治疗与单纯放射治疗的比较研究,RTOG85-31研究显示，放疗后接受LHRH-a辅助治疗的局部晚期前列腺癌患者总生存率、无病生存率明显高于单纯放射治疗,而远处转移率及局部治疗失败率均明显低于单纯放疗者。EORTC22893研究表明,放疗加内分泌治疗的患者8年总生存率均显著高于单纯放疗者。,AST:androgensuppressiontherapy.,单纯放疗,放疗+AST(6个月),randomizedto,中位随访7.6年,74例死亡,单纯放疗44,放疗+AST30,206例病灶局限但有不良预后因素的前列腺癌,JAMA.2008Jan23;299(3):289-95.,对于没有或有轻微合并症的患者，随机入单纯放射治疗组，与放射+AST组相比，死亡率明显增加(31比11，P.001)。有中到重度合并症患者，随机入单纯放射治疗组，与放射+AST组相比，死亡率没有明显增加（13比19，P=.08).对于局限但有不良预后者，放射治疗+6个月的内分泌治疗，可以增加总生存期。（有中到重度合并症者除外）,RTOG85-31,86-10,and92-02研究远期毒性总结.,入组2922例局部晚期或高危前列腺癌。放疗加内分泌治疗与单纯放疗进行比较中位随访10.3年采用RTOG晚反应标准评价胃肠道和泌尿系统3级以上毒性反应。(IntJRadiatOncolBiolPhys.2008Feb1;70(2):437-41),多因素分析显示，年龄70岁以上，所有3级以上晚期毒性反应（作治疗类型调整）都明显减少HR=0.78,p=0.0476)。放射治疗联合短期内分泌治疗与单独放疗相比，3级胃肠道和泌尿生殖道及其他反应都明显减少(p值分别为0.00006、0.0037、0.0127)。放射治疗联合长期内分泌治疗与单独放疗相比，仅3级泌尿生殖道反应明显减少(p=0.023)。放射治疗联合内分泌治疗安全有效！,鉴于内分泌治疗给患者带来如此多益处，早在2005年EAU指南就推荐，放疗同时行内分泌治疗和辅助内分泌治疗，可提高局部进展性前列腺癌患者总生存率。,前列腺癌SBRT研究,已有不少临床资料证实：对前列腺癌采用大分次剂量照射，较常规分次剂量（1.8-2.0Gy/次)不仅缩短总疗程，降低治疗费用，疗效更为优越。Cyberknife因具有实时追踪前列腺运动的能力，因而在前列腺癌的SBRT中发挥重要作用。,尽管从放射生物学角度看，前列腺癌适宜采用SBRT，但一直以来有很多争议，关键问题是治疗精度。Cyberknife实现的SBRT取得很好的疗效，并且副反应小,24例前列腺癌患者，中高危险性IMRT治疗50.4Gy/28次Cyberknife19.6Gy/3次加或不加雄激素剥夺治疗,结果,所有患者均完成治疗，平均随访9.3个月未接受ADT治疗者，疗前平均PSA10ng/ml,疗后6个月下降到1.5ng/ml有II度泌尿和消化道急性反应，没有出现III度及以上反应，疗后6个月相关生活质量评分恢复到基线水平结论：这种联合IMRT和SBRT加量的治疗模式可行，值得进一步研究。,41例低危前列腺癌，Cyberknife治疗35-36.25Gy/5次，未接受内分泌治疗中位随访5年，观察生存率和毒性（RTOG标准）。,结果,5年无生化进展生存率93%，无4度急性反应