《肿瘤遗传》课件.ppt

1,第十二章肿瘤遗传学,cancergenetics,2,肿瘤（tumor):由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物（neoplasm)所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。,gf00010038:,3,目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。,4,家族性癌(familialcarcinoma)一个家族的多个成员患有恶性肿瘤，而不一定是遗传性的，所患肿瘤种类各异。癌家族(cancerfamily)一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。,5,一、肿瘤的染色体异常单克隆起源多克隆性干系众数旁系,第一节染色体异常与肿瘤,6,肿瘤细胞CS数目畸变：多为非整倍体超二倍体亚二倍体亚三倍体69亚四倍体92多倍体,7,8,9,标记染色体：由于肿瘤细胞的增殖失控等原因导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的染色体。特异性标记染色体非特异性标记染色体,肿瘤染色体结构异常(tumorchromosomestructuralaberration),10,二、Ph染色体Philadelphiachromosome,1960，philadelphiaCMLt（9；22）（9q34；22q11），形成22q-；9q+9q34的abl基因与22q11的bcr基因形成融合基因，具升高的酪氨酸蛋白激酶活性此病根源。,11,Ph染色体的重要临床意义：大约有95%的慢性粒细胞白血病病例都是Ph阳性，因此它可以作为诊断的依据，也可以用作区别临床上的相似，例如Ph为阴性的其他血液病（骨髓纤维化）。有时Ph先于临床症状出现，故又可以用于早期诊断。此外，已知Ph阴性的慢性粒细胞白血病患者对治疗反应差，预后不佳。,12,13,14,15,14q+染色体见90%Barkitt淋巴瘤患者。t（8q24；14q32）形成8q-；14q+染色体,22q-：脑膜瘤时；13q-：视网膜母细胞瘤；,三、其他特异性标记染色体,16,17,18,一、概念：癌基因（oncogene):能引起细胞癌变的基因。原癌基因（proto-oncogene)细胞癌基因（cellularoncogene,C-onc)细胞基因组内正常核苷酸序列，与病毒癌基因序列有同源性，突变后成癌基因。病毒癌基因（viraloncogene,v-onc):逆转录病毒基因组中引发肿瘤的核苷酸序列。,第二节癌基因,19,二、细胞癌基因的分类,1、生长因子类c-sis2、蛋白激酶类（生长因子受体类）c-trk3、信号传递蛋白类c-ras；c-raf；c-mos；c-src4、核内转录因子类c-myc；c-fos；myb5、程序性细胞死亡调节因子c-bcl2,20,1、突变2、扩增3、染色体重排,三、癌基因的激活机制,21,1.点突变（pointmutation)：,突变的癌基因通过其编码的蛋白质结构的改变而激活。变异通常涉及一些关键的蛋白调节区域，导致突变不受调控并出现持续活性。例：膀胱癌：C-ras:GGC(甘）H-ras:GTC(缬）P21构变细胞癌变,22,2.基因扩增geneamplifacation,细胞癌基因通过复制使其拷贝数大量增加而激活。基因扩增的细胞遗传学表现：HSR：匀质染色区DMs：双微体,23,Myc基因扩增形成双微核（黄色）的核型引自MolecularBiologyoftheCell.4thed.2002,24,25,Myc基因扩增形成均染区（黄色）的核型引自MolecularBiologyoftheCell.4thed.2002,26,27,3、染色体重排,染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或由于易位而改变了癌基因的结构并与其他高表达的基因形成所谓的融合基因，进而癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功能。,28,原癌基因激活的可能途径,29,肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessiveoncogene)。,第三节肿瘤抑制基因Tumorsuppressorgene,30,一、P53基因1.基因定位于17P13.1，长20kb,11E,编码393aa,53KD的蛋白质。2蛋白功能：P53蛋白（转录因子）与特异性DNA结合，可诱导细胞周期G1阻断、细胞凋亡、细胞分化，保护基因组的完整性、抑制肿瘤细胞的生长等。,31,P53蛋白,32,3.P53基因功能失活机制：1）P53基因突变，致P53蛋白不能与DNA结合2）MDM2癌基因负调节：mdm2蛋白与P53蛋白结合，不能抑制细胞增殖。3）病毒癌蛋白与P53蛋白结合，抑制其活性。,33,结构：位于13q14.1；27E编码prb,928aa,110KD,(核磷酸pr)Prb功能：调节细胞周期，低磷酸化时可抑制细胞增殖。RB基因突变：剪接错误点突变启动子区缺失致RB基因功能丧失,二、RB基因（retinoblastoma,RB),34,RB基因及表达产物,35,Rb基因的作用,36,一、单克隆起源学说体细胞,致癌物,突变,增殖优势,肿瘤,细胞死亡,修复,第四节肿瘤发生的遗传学说,37,二、肿瘤发生的染色体理论,肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,“恒定或特异的”标记染色体,38,三、肿瘤发生的癌基因理论,人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。,39,视网膜母细胞瘤两次或以上突变遗传型：1次生殖细胞2次体细胞多发双早非遗传型：2次均在体细胞单晚,四、二次突变学说Knudson,40,41,42,43,44,即多步骤致癌（multist