《肾上腺皮质激素药》PPT课件.ppt

第35章肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDS，皮质激素是肾上腺皮质细胞分泌的具有类固醇母核的生物活性物质的总称。 激素：所有内分泌腺体分泌的生物活性物质。 作用强，活性高，用量少，具有广泛的生理调节作用。 根据生理功能，可分为盐皮质激素、糖皮质激素、性激素。 有多方面的生理作用。 临床上糖皮质激素的皮质结构和功能：球状带- (盐皮质激素)、束状带- (糖皮质激素)、网状带- (性激素)、(醛固酮； 皮质酮等除外)、(氢化可的松； 皮质醇等)、(雄激素； 少量雌激素)，一，结构效应的关系：特征：1)共同的C3酮基，C20羰基，4.5双键，C17羟基； 糖皮质激素C17位没有羟基的2 )在C17位作为酮基的属前体，通过肝还原转化后才具有活性的3)C1-2为双键时，抗炎症及糖代谢作用强的4)C9导入f，C6导入-CH3，抗炎症强，H2O，NaCl代谢弱。 由此得到了很多新药物。 糖皮质激素，分类1，天然类：氢化可的松hydrocortisone可的松cortison2，人工合成类：羟基可的松衍生物。 二、作用机制： gcgr (细胞质中)复合体细胞核功能蛋白合成改变效果，锌与3个功能区： 1、配体结合区：有与GCS结合部位2、DNA结合区：有2个“锌指”特殊结合部位3、TauI()结合区：转录调节和核转移有关。 3 )调节基因转录： GR作为二聚体存在于核内结合糖皮质激素反应成分的特异DNA序列影响诱导或抑制基因转录的mRNA及功能蛋白质的合成。 调节作用方式：直接调节功能蛋白的表达：如脂素-1、细胞因子、NO、环氧酶-2允许作用：除自我调节外，还调节其他神经递质和激素的作用。 儿茶酚、at等快速作用： GCS负反馈ACTH对神经细胞的电生理效应为几秒或几分钟。 三、生理药理作用： 1、糖代谢：加快糖原异生减慢葡萄糖分解，降低外周组织葡萄糖摄取和利用2、蛋白质代谢：促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴蛋白分解(大量)，合成影响生长愈合。负氮平衡、血糖、3、脂代谢：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸的增加，胆固醇含量增加的脂肪再次分布(向心性肥胖)。 4、水、电解质代谢：长期大量使用的水钠贮存(排出钾钠)的抗VD作用，降低钙的吸收，促进排泄引起的低钙、低磷、骨脱钙。 5、抗炎作用：非特异性强，多种原因引起的炎症反应有效。 1 )早期：控制渗出，缓解症状，改善全身状况。 2 )后期：抑制毛细管和纤维c的增殖。 延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。 抑制炎症征候的同时，生物防御功能也下降。 机制：1)抑制炎症细胞功能：抑制白细胞和巨噬细胞渗出和游走抑制炎症相关细胞因子(TNE )的表达和生物效应； 抑制附着分子和某些趋化因子的表达抑制炎症细胞向炎症部位的迁移和凝集促进炎症细胞的凋亡。 2 )抑制炎症介质的合成和释放：诱导脂联素的产生抑制磷酸酯酶A2的活性抑制花生四烯酸的产生PG，抑制白三烯系炎症介质的合成，同时抑制磷酸酯酶A2、环氧酶-2和诱发型NO合成酶的表达3 )炎症抑制效果：溶酶体膜稳定化释放； 抑制血管对儿茶酚的敏感性张力通透性NOS活性，NO生成，作用复杂，认为与以下因素有关：1)血管通透性2 )溶酶体膜稳定化3 )炎症过程中酶系统4)n、单核c、巨噬细胞c的凝集5 ) 磷酸酯酶A2的活性6 )堵塞膜孔的7)DNA合成8 )细胞因子的产生和释放9 )诱导ace分解缓和肽的10)NOS活性、NO生成糖皮质激素的抗炎作用的主要机制不包括在内。 ()基因效应抑制炎症细胞迁移b。 抑制炎症因子的生成c。 稳定溶酶体膜降低毛细血管的通透性e。 促进合成代谢。 e .6，抗免疫抗过敏作用：作用于免疫过程的许多环节。 少量抑制细胞免疫干扰体液免疫的特点：抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原抑制免疫母细胞增殖和分裂抑制b细胞转化为浆细胞破坏与免疫反应有关的淋巴细胞，使淋巴细胞在血管外、血液中LC、7、对休克的抵抗作用：炎症的全身性表现。 机制：-心血管对儿茶酚的敏感性心肌收缩力血管对某些收缩血管物质的敏感性，改善微循环稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。 活体对内毒素的耐受性不能中和毒素。 内毒素对生物体的损伤。 抑制某些炎症因子的发生，减轻全身炎症反应综合征和损伤。 8、其他功能系统的作用1 .血液系统：刺激骨髓造血功能RBCHb； (大量)pt纤维蛋白原的浓度中性粒细胞(但功能)L？ 2心血管系统：儿茶酚、at敏感性容许作用3 .中枢神经系统CNS兴奋性:发生焦虑、抑郁、躁狂等不同表现，精神异常引起癫痫阈值诱发癫痫，4 .消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌、溃疡5 .骨、肌肉系统：成骨细胞抑制、破骨细胞数、功能； Ca2的吸收抑制蛋白质的合成，促进分解。 骨质疏松症。 6 .生长发育：生长缓慢，多方面因素。 7 .退热作用：快速、作用良好的机制：抑制体温中枢对热源反应，稳定溶酶体膜，减少内源性热源释放。 四、药代动力学特点：-Po，注射均有效，80%与皮质激素转运球蛋白结合，10%与白蛋白结合。 -Po作用可维持8-12小时。 -肝、肾功能时，游离容易引起副作用。 -肝代、肾排-可的松和泼尼松在肝内转化为hydrocortisone和prednisolone后发挥作用，严重肝病时，必须使用转化的氢可的松或泼尼松。 -与酶诱导剂并用需要增加GCS的用量。 根据半衰期的长度，可分为4种：治疗量时不保持钠钾的糖皮质酮为() a .地塞米松b .可的松c .氢可的松d .泼尼松e .泼尼松，a，5，临床应用：1.替代疗法：垂体功能减退，肾上腺次全术后等肾上腺皮质功能不全(艾迪病) Addisons，2 .重症急性感染：重症感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。 先用足量有效的抗菌药物，然后用激素。 一般病毒感染不像带状疱疹。 但是，对于重型肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，可以考虑应用于缓解症状。 3、防止某些炎症后遗症：结脑、脑炎、心包炎、风湿性膜病、睾丸炎、损伤性关节炎、烧伤后瘢痕挛缩、各种非特异性眼炎等可局部给药。 4 .自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病。 1 )自身免疫性疾病风湿热、风湿性或类风湿性关节炎、肾病综合征。 系统性红斑狼疮、自身免疫性贫血、结节性动脉周围炎等症状缓解，采取综合治疗方法。 多发性皮肌炎，优先，2 )脏器移植排斥反应，3 )过敏性疾病一般采用抗组胺药和肾上腺素药。严重病例和其他药物无效的情况作为辅助治疗。 5、休克：早、短、大量突击应用1 )中毒性：充分结合有效抗菌药物2 )过敏： AD优先3 )低血容量：补液、补血、纠正介质紊乱效果不佳4 )心源性：对病因的治疗。 6、血液病：多用于儿童急淋的急性非淋巴效应差的再障碍、粒C症、PT症、过敏性紫癜，停药后易复发，7 .局部应用接触皮炎、湿疹、肛门瘙痒、干癣等肌肉韧带及关节损伤，可局部注射眼科、呼吸道也可部分应用。 8、用法和用量1 .大量冲击疗法：1g日或1g/日，疗程：3-5日或1g/次/4-6次/日，2 .一般剂量长期疗法：自身免疫性疾病、白血病等有效后维持最小量1 )吨服用法：一天一次早晨服用。 与内源性分泌昼夜节律重叠对内源分泌功能的抑制作用，昼夜血浆水平相差4倍以上. 2 )隔日疗法：每两天早晨服用一次。 3 .小剂量替代疗法：为了治疗急慢性肾上腺皮质功能衰竭艾迪病，在皮质回全术后，补充体内缺乏的早晨每天总量的2/3，下午给予1/3的压力情况时应增加剂量。 九、不良反应1 .长期应用时：1)医源性皮质功能亢进症：(库欣综合征)必要时对症处理，采用低盐、低聚糖、高蛋白饮食，补充适量钾。 2 )感染诱发或恶化：感染诱发，体内潜在病灶扩散，如TB、肾病综合征。 3 )消化系统并发症：严重时可引起出血或穿孔，诱发胰腺炎或脂肪肝。 4 )心血管系统：高血压或AS。 5 )骨质疏松症，肌萎缩，伤口愈合慢：()蛋白质分解，(-)合成，自发性骨折。 6 )延缓生长发育，引起畸形7 )其他：诱发精神异常、癫痫。 2、停药反应：1)医源性肾上腺皮质功能衰竭：垂体分泌功能35个月，肾上腺对ACTH的反应恢复69个月，老年人12年恢复，个体差异较大，停药后1年内发生应激反应时，应及时给予足够的GCS。 2 )抢篮板现象：不要突然停药。下丘脑、垂体、肾上腺皮质、糖皮质激素分泌的调节、CRH、ACTH、短反馈、长反馈、(-、糖皮质激素、(-)、(-)、禁忌症：活动性溃疡、胃肠吻合术后、角膜溃疡、高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进、抗菌药对照药物相互作用：1.酶促剂：与此类药物联合应调整剂量。 2 .结合水杨酸盐可诱发消化性溃疡的发生率。 3 .低钾：与利尿药合用时要注意补