索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益

.,索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益,.,抗肿瘤药物要达到的首要目标,肿瘤体积缩小？FPS获益？还是,生存获益？,.,肾细胞癌靶向药物的作用机制,AdaptedfromVasudevNS,etal.BMCMed.2012;10:112.,细胞刺激素(如生长因子),肿瘤细胞,贝伐珠单抗,索拉非尼舒尼替尼阿昔替尼帕唑帕尼,替西罗莫司依维莫司,VEGF,PDGF,内皮细胞,.,索拉非尼在晚期肾癌治疗中到底地位如何？应该如何评价？,.,进展期肾细胞癌一线靶向药物,1.Motzeretal.JClinOncol.2009;27:3584.2.Sternbergetal.JClinOncol.2010;28:1061.3.Sternbergetal.EurJCancer.2013;49(6):1287-964.Motzer.PresentedatESMO2012AbstractLBA8PR.5.ASCO-GU2013.Abstract346.6.Motzer.PresentedatASCO2012and2013.7.Hudesetal.NEnglJMed.2007;356:2271.8.Escudieretal.Lancet.2007;370:2103.9.Rinietal.JClinOncol.2009;27:18s(suppl).AbstractLBA5019.,三期随机对照试验中的疗效数据,.,TIVO-1研究,EisenT,etal.37thESMOCongress.28September2October2012.Vienna,Austria:Poster795PD.,Tivozanibvs.索拉非尼治疗晚期RCCTIVO-1临床试验,纳入517例晚期RCC患者（既往接受肾切除手术、ECOG0/1、1种系统治疗、未使用过VEGF-/mTOR抑制剂类药物）主要终点：PFS次要终点：ORR、安全性、OS、PRO、PK,.,TIVO-1研究：无进展生存期（PFS）,EisenT,etal.37thESMOCongress.28September2October2012.Vienna,Austria:Poster795PD.,Tivozanib组中位PFS为12.7月，索拉非尼组中位PFS为9.1月,无疾病生存率,.,TIVO-1研究：总生存期（OS）,索拉非尼组中位OS为29.3个月，Tivozanib组中位OS为28.8月,EisenT,etal.37thESMOCongress.28September2October2012.Vienna,Austria:Poster795PD.,时间（月）,生存率,P=0.105,Tivozanib(n=181),索拉非尼(n=181),.,TIVO-1研究引发的思考,索拉非尼仍是一线靶向治疗的重要选择中位PFS可达9.1个月中位OS可达29.3个月索拉非尼组74%的患者仍可继续二线靶向药物（其中70%为VEGF抑制剂）,.,中国肾癌索拉非尼一线疗效总结,中国vs.TARGET,索拉非尼组在中国人群中的疗效显著优于TARGET人群,1.SunY,etal.2008,ASCOmeeting;3312-3318；2.ZhangH,etal.BMCCancer.2009Jul21;9:249；3.XieXDetal.2011ASCO,AbstractNo:e15046；4.EscudierBetal.NEnglJMed2007;356:125-34.,.,试验设计,TanigawaG,etal.JpnJClinOncol2011;41(11):1265-1270.,日本索拉非尼回顾性临床研究,晚期RCC患者N=159,中位随访时间9.1月,2005年4月-2010年7月被诊断为RCC；134例患者已行肾切除），每1-3个月评估一次,主要观察指标：有效性PFSORR安全性疗效预测因素,.,TanigawaG,etal.JpnJClinOncol2011;41(11):1265-1270.,无进展生存期（PFS）索拉非尼中位PFS为9.0月,疾病控制率,日本索拉非尼回顾性临床研究总结,时间（月）,无疾病生存率,.,日本非随机、开放、II期研究,NaitoS,etal.BJUInt.2011;108:1813-9.,试验设计,口服索拉非尼400mgbid*（n=131）,.,日本非随机、开放、II期临床研究结果,NaitoS,etal.BJUInt.2011;108:1813-9.,生存率,生存率,中位OS为25.3月17.8月（TARGET研究）,TARGET研究中位PFS为7.9月5.5月,月,月,.,舒尼替尼vs.索拉非尼一线治疗mRCC韩国回顾性临床研究,试验设计,SeongJoonParketal.Chemotherapy2012;58:468474.,舒尼替尼50mgqd4/2方案,必要时可调整为37.5或25mgqd，2/1方案(n=220),索拉非尼400mgbid(n=49),纳入2005年4月-2011年3月AsanMedicalCenter所有接受VEGF-TKIs连续治疗、排除根治术后/姑息术后接受TKI辅助治疗、不排除在TKI治疗前接受过化疗/免疫治疗的患者研究终点：PFS、OS、DCR、安全性耐受性,分组,.,研究疗效总结,PFS结果两组疗效相近；OS结果索拉非尼组更长，达25.7个月,SeongJoonParketal.Chemotherapy2012;58:468474.,.,索拉非尼疗效总结,东亚vs.国际研究,.,索拉非尼一线研究小结,索拉非尼组在中国人群中疗效及生存期显著优于TARGET研究亚洲研究中，索拉非尼作为一线治疗与其它靶向药物相比，无进展生存与总生存基本相当,.,进展期肾细胞癌二线靶向药物,Escudieretal.NEnglJMed.2007;356:125.2.Escudieretal.JClinOncol.2009;27:3312.3.Motzeretal.JClinOncol.2009;27:3584.3.MotzerPresentedatESMO2012.4.Hutson.PresentedatESMO2012.AbstractLBA22.5.Motzeretal.Cancer.2010;116:425665.,三期随机对照试验中的疗效数据,.,AXIS研究,Rini,etal.Lancet.2011:doi:10.1016/S0140-6736(11)61613-9.Epub.MichaelsonMD,etal.Slidespresentedatthe2012ASCOAnnualMeeting;June16,2012;Chicago,IL.MotzerR,etal.Presentedatthe2012ESMOCongress:28September2October.Vienna,Austria:Poster793.,索拉非尼400mgBID,纳入既往接受过Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他细胞因子疗法、ECOG分级1，同时距离之前系统治疗2周主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、DCR、安全性耐受性、病情恶化时间、肾特殊症状以及HROoL,.,AXIS研究：无进展生存期（PFS）,无疾病生存率,时间(月),索拉非尼,阿西替尼,阿西替尼中位PFS为6.7月；索拉非尼中位PFS为4.7月,IRC=IndependentReviewCommitteeRiniBI,etal.Lancet2011;378:1931-9,IRC评估,RiniBI,etal.Lancet2011;378:1931-9,.,AXIS研究：生存分析,阿西替尼（n=361）,索拉非尼(n=362),总OS,中位OS,月(95%CI)阿西替尼20.1(167,23.4)索拉非尼19.2(17.5,22.3),P=0.3744,既往舒尼替尼治疗亚组OS,阿西替尼(n=194),索拉非尼(n=195),中位OS,月(95%CI）阿西替尼15.2(12.8,18.3)索拉非尼16.5(13.7,19.2),P=0.4902,.,MSKCC危险评分亚组OS分析,MotzerR,etal.Presentedatthe2012ESMOCongress:28September2October.Vienna,Austria:Poster793PD.,索拉非尼总体生存期结果更佳或者相当,生存分布曲线,.,INTORSECT研究,HutsonT,etal.Presentedatthe2012ESMOCongress:28September2October.Vienna,Austria:PosterLBA22.,纳入mRCC患者为组织学证实的转移性肾癌被证实疾病进展（RECIST标准评价或临床进展）a、至少经过舒尼替尼治疗一周期、随机时至少一个可测量病灶、既往未接受除外舒尼替尼的系统治疗主要研究终点:安全性/耐受性、PFSb次要研究终点:PFSc、肿瘤反应率(RECIST)、OS、12,24,36周无进展病人比例、肿瘤反应时间,.,INTORSECT研究：无进展生存期(PFS),时间（月）,IRC,IndependentReviewCommittee.,替西罗莫司中位PFS为4.28月；索拉非尼中位PFS为3.91月,HutsonT,etal.Presentedatthe2012ESMOCongress:28September2October.Vienna,Austria:PosterLBA22.,IRC评估,.,INTORSECT研究：总生存期(OS),索拉非尼总体生存期更长，有4.3个月的优势,HutsonT,etal.Presentedatthe2012ESMOCongress:28September2October.Vienna,Austria:PosterLBA22.,时间（月）,OS,替西罗莫司,索拉非尼,P=0.014,替西罗莫司中位OS为12.27月；索拉非尼中位OS为16.64月,.,索拉非尼二线研究小结,索拉非尼在作为对照组的多项国际多中心随机三期临床试验中，作为二线治疗用药，其生存获益均不亚于甚至超过试验组用药患者,.,索拉非尼在国际