外用糖皮质激素治疗中的10个问题

.,外用糖皮质激素治疗中的几个问题,.,历史,1946年合成Cortisone，但是外用治疗皮肤病无效。1950年氢化可的松（Hydrocortisone）问世之后，皮肤病学家用2.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病收到良效。（1953）Fried首次合成了其卤族化合物醋酸氟氢可的松（9-Fluorohydrocortisoneacetate），临床证明治疗皮肤病疗效至少比醋酸氢化可的松强10倍。此后为了提高疗效减少副反应，药物学家利用改变其化学结构方法相继合成了许多可以外用产品，且疗效不断提高，如曲安奈德（Triamcinoloneacetonide）（1958）、仙乃乐（Fluocinoloneacetonide）（1961）、倍他米松17-戊酸酯（betamethasone17-valerate）（1964）等。1969年肤轻松（Fluocinoloneacetonideacetate，Fluocinonide）上市，受到了皮肤病专家的重视。近半个世纪以来，局部外用糖皮质类固醇在皮肤科得到了广泛的应用。糖皮质激素已成为皮肤科临床上最为常用的外用药物之一,.,基本概念,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的激素的总称，属甾体类化合物，故又称甾体激素“甾”字下方的“田”代表四个环，上方的“巛”代表3个侧链,.,肾上腺皮质分泌的激素的分类,根据其生理功能可分为三类：糖皮质激素（GC）：由肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌，在结构上C11上有氧（O）或羟基（OH），C17位有羟基（OH）。包括皮质酮、可的松和氢化可的松等。它们对糖的代谢作用强而对钠及钾的作用相对较弱。盐皮质激素（MC）：由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌，结构上C11上无氧原子或有氧与C18相联，C17位无羟基（OH）。包括醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycorticosterone）等。它们对矿物质的代谢特别是促进钠的潴留及钾的排泄的作用很强。氮皮质激素：由肾上腺皮质网状带细胞合成和分泌，如雄激素（如去氢异雄酮）和雌激素（黄体酮、雌二醇），通常所指肾上腺皮质激素不包括此类,.,糖皮质激素的命名,糖皮质激素的命名至今仍未统一，不同的杂志、专著都会有不同。2001年4月7日在柏林召开的“第一届欧洲糖皮质激素治疗讨论会”上就命名问题提出了建议。他们认为“类固醇”（steroids）的范围太广，它包含了胆固醇、性激素和皮质类固醇等具有共同多环结构的化合物。“皮质类固醇（corticosteroids）”和“类皮质激素（corticoids）”都不够准确，因为它不能明确是指肾上腺皮质合成的两类类固醇激素中的哪一种；从狭义而言，“皮质类固醇”具有21个碳原子，而雄激素仅有19个碳原子。因此，以“糖皮质激素”或“糖皮质类固醇”来命名以抗炎和免疫抑制为治疗目的的合成药物是比较正确的、恰当的。,.,基本结构,.,构效关系,C1-C2位加双键，增强抗炎作用。C6、C9位加卤素(氟、氯)增强抗炎活力减低分解代谢。C16-C17位间加丙酮键增强穿透力。C16、C17、C21位酯化增加穿透力增强抗炎活性。C16位由OH、CH3取代降低盐代谢作用,.,首先是C11位的酮基（O）需转变为羟基（OH），外用才有效,.,C1与C2位间插入双键增强抗炎效价,HydrocortisonePrednisolone,.,卤化作用（halogenation）,HydrocortisoneFludrocortisone在C9a位加入F原子增加抗炎效价增加10倍，加上的卤族基团越多抗炎效价越高。但也使盐皮质类固醇的副作用增强，因此要在16或位加入羟基、甲基消除此作用，同时也增加疗效,.,酯化作用（esterification）,为使糖皮质激素渗入表皮角层，达到足以生效的浓度，为此要增加糖皮质激素类药物的嗜脂性，从而改变其油/水分配系数,倍他米松倍他米松17戊酸酯,.,丙酮缩作用（additionofacetonide）,C16、C17位加入缩酮化物，则可掩盖极性基团免受周围的化学反应而失活，同时增加糖皮质激素的疏水性（酯化）增加其透入角层的量，因此也增加皮质类固醇的抗炎效价TriamcinoloneTriamcinoloneacetonide前者（曲安西龙）外用无效，后者外用抗炎效价比Hydrocortisoneacetate强40倍，比其母体强10倍,.,甲基化作用（methylation）,倍他米松的16位有甲基，在C9位加一F原子、C21位加入CL原子，C17位加丙酸，则形成丙酸氯倍他索，因有酯化作用其穿透力增强并与其抗炎效价发生协同作用，因此使之成为超强皮质类固醇之一。再甲基化后则消除其水盐代谢副作用BetamethasoneClobetasolpropionate,.,弱效糖皮质激素,.,中效糖皮质激素,.,强效糖皮质激素,.,超强效糖皮质激素,.,国内常用的制剂,.,氢化可的松及醋酸氢化可的松,氢化可的松（Hydrocortisone）又名可的索（Cortisol，17-羟基皮质酮或皮质醇），是主要的天然糖皮质激素，其结构为在可的松C11位加氢（OOH）而成，1952年合成，是一弱效制剂，常用浓度为1%。临床常用醋酸氢化可的松（Hydrocortisoneacetate），即氢化可的松C21位加醋酸基（CH2OH改变为CH2OCOCH3）而成,.,17丁酸酯氢化可的松（Hydrocortisone17-butyrate）,商品名来可得（Locoid，进口）、尤卓尔（国产，天津药业集团），中效类激素，不含氟，是在氢化可的松的骨架上C17加一个长侧链丁酸，其抗炎效价明显增强，其0.1%制剂与0.1%去炎松-A抗炎效价相同。常用浓度为0.1%。其特点是生物利用度高，koc（油水分配系数）比醋酸氢化可的松大10倍，也即其亲脂性强。此外无卤族基团，不良反应低，是儿童、老人常用的外用激素。,.,氟氢可的松（Fludrocortisone）,1953年Fried首先合成，为氢化可的松C9位加氟原子，疗效比氢化可的松大10倍，常用浓度为0.1%。临床常用醋酸制剂（醋酸氟氢可的松，Fludrocortisoneacetate），即在氟氢可的松C21位加一醋酸基而成,.,甲基泼尼松龙醋丙酸酯（Methylprednisoloneaceponate）,商品名advantan，为甲基泼尼松龙的衍生物，此药为去掉卤族基团的制剂。泼尼松龙在C6位引入甲基（CH3），成为甲基泼尼松龙（1957合成）。再于C21位加醋酸酯，C17位加丙酸酯，此二酯使其具有良好穿透角层能力。因为C6位原有甲基，故有高度抗炎抗过敏作用。由于C9位无卤素基团，故副作用较小。此剂属超强类，1990年Topert首先报道，也是Katz介绍治疗银屑病的推荐药物，法定浓度为0.05%,.,地塞米松（Dexamethasone，氟美松）及醋酸地塞米松,1958合成，基本结构与泼尼松龙相似，在其C9位加氟原子，C16位加甲基即得。作为外用药其抗炎效能并不强，其0.04%洗剂与1%氢化可的松疗效相当。临床常用醋酸地塞米松（Dexamethasoneacetate）,.,氯倍他索丙酸酯（Clobetasol17-propionate）,商品名Dermovate或temovate，为倍他米松的衍生物，由瑞士Ciba-Geigy公司开发，1991年上市。在C21位用氯原子替代原来的羟基，C17位制成丙酸酯，是目前公认外用最强的激素（超强类）。国产恩肤霜含0.02%丙酸氯倍他索及2%氮酮，其抗炎作用为氢化可的松的112.5倍，法定浓度为0.05%。（氯倍他索化学结构与倍氯米松相似，C9位为氟，C21位为CH2CL）。如果以丁酸酯代替丙酸酯则为丁酸氯倍他索（ClobetasoneButyrate）,.,缩丙酮羟氟烯索（Triamcinoloneacetonide、Kenalog）,Triamcinolone（曲安西龙、去炎松，国内商品名阿赛松）是一个口服有效但外用无效的皮质类固醇。缩丙酮羟氟烯索又名曲安奈德、去炎松-A，是羟氟烯索（Triamcinolone）的缩丙酮衍生物（在C16及C17位加缩丙酮基，即缩丙酮羟氟烯索）外用疗效比醋酸氢化可的松大40倍，比其母体羟氟烯索大10倍，作用时间也延长。常用浓度0.1%,.,卤倍他索丙酸酯（Halobetasolpropionate）,C16位有甲基，C17位有丙酸酯，C21位带氯。为瑞士Ciba-Geigy药厂开发，1991年上市，商品名utravate，作用独特，除抗炎作用外，还有抗增殖作用，抑制红肿反应比氯倍他索强11倍，属超强类。用于各类皮炎、湿疹、白癜风、银屑病均有强效，法定浓度为0.05%,.,卤美他松（Halomethasonemonohydric）,商品名适确得（sicorten），澳能，在氟美松的骨架上增加卤族基团，即C2位加一个氯，C15位含有一个水分子，属超强类。对各种皮炎、湿疹、白癜风及皮肤淀粉样变有效，法定浓度为0.05%SicortenPlus（新适确得霜）：即复方适确得霜，由0.05%Halometasone+1%三氯生组成,.,双醋二氟松或双醋氟美松（diflorasone17、21diacetate）,商品名索康（Psorcon），由山东德美克制药公司引进。是在倍他米松的骨架上，C6位再加一个氟原子、C17和C21位各加醋酸侧链。是两种途径改良结构的另一典型例子，亦即倍他米松在C9位就有一个氟原子，在C6位又再加一个氟原子，因此带二个氟，即双氟。从而增强其内在活性。而C17和C21位又各加一个醋酸，成为双醋酸，以增加其生物利用度。而且，C6位有CH3，可以消除氟原子的盐作用，其血管收缩指数与氯倍他索丙酸酯相似。法定浓度为0.05%。此药霜剂属于最强类，软膏剂型排在超强类,.,莫米松糠酸酯（mometasonefuroate）,商品名艾洛松（Eloson，Elocon），摩弥齐。是在地塞米松的骨架上第9位以CL原子替代氟原子，在21位加CL原子，在17位加一个糠酸酯，特点是去掉氟而改用氯，其抗炎抗抗增生效价均增强（强效类）。抗炎效价比倍他米松戊酸酯大7倍，抗增生效果比倍他米松戊酸酯大2倍。相反抑制HPA轴作用比倍他米松戊酸酯小。C16位有甲基，可消除不良反应糠酸酯增加生物利用度。此药对银屑病有独特疗效，Katz（1995）将其列为治疗银屑病第一推荐药。法定浓度为0.1%,摘自靳培英主编，皮肤病药物治疗学，人民卫生出版社，北京，2004年，1st：792,.,地索奈德（desonide）,商品名Tridesilon，是非氟双酯结构的改良品种，中效类激素。剂型有软膏、霜剂及洗剂，浓度为0.05%。此药用于儿童特应性皮炎疗效好，外用4周对HPA轴无影响,.,氯氟舒松（Halcinonide）,又名哈西奈德、哈西缩松、肤乐，乐肤液，为去炎松-A的衍生物，在C21位用氯原子替代了羟基，并在A环C12位减少一个双键常用浓度为0.1%对银屑病和皮炎效果好。,陈新谦主编，新编药物学，北京，人民卫生出版社，2003-3，第15版，573页,.,氟替卡松（FluticasonePropionate）,又名辅舒良、辅舒酮。此药口服不吸收，吸收后第一关卡代谢明显，全身作用不大主要用于过敏性鼻炎、皮炎、湿疹等丙酸氟替卡松的商品名克延肤（cutivate）是一种强效糖皮质激素制剂，其血管收缩倍数为醋酸氟轻松的9.45倍。有较强的脂溶性及迅速的抗炎活性。对皮肤厚度无明显影响属于“软性激素”,SDA批准可用于1岁儿童。每日1次外用。本品不应用于面部、腋下、腹股沟处。禁用于玫瑰痤疮、寻常痤疮、酒渣鼻、口周皮炎、原发性皮肤病毒感染、肛周及外阴瘙痒等。,陈新谦主编，新编药物学，北京，人民卫生出版社，2003-3，第15版，569页,.,王国江等报告，应用0.05%丙酸氟替卡松乳膏治疗30例儿童化妆品皮炎，每日1次外涂，治疗2周后无效者停用。经1周治疗，痊愈26例，痊愈率为86.67%，总有效率为93.33%。经2周治疗，29例痊愈，1例仍无效，痊愈率为96.7%。28例患儿无不良反应，有2例用药数日后皮肤红斑加重，停用药1周后皮损痊愈。,.,几个问题,.,1.合理选择适应症,.,2.影响疗效的因素,病种及患者个体差异使用糖皮质激素的种类不同：不同的糖皮质激素的治疗指数不同患者的年龄差异：儿童与成人药物吸收率不同患病部位不同：不同部位糖皮质激素的吸收率不同药物基质不同，其吸收率不一样。,.,3.应用方法,间歇冲击疗法：（intermittentpulse）根据糖皮质激素等级（强弱）不同来选择使用方法。Katz提出外用超强糖皮质激素，每日2次，共23周，直到皮损消退85%以上、然后每周周末连续外涂3次，每次间隔12小时（在36小时之内连续3次），此法仅限于需要长期用药的患者，如顽固的斑块状银屑病、扁平苔藓、结节性痒疹等。轮换疗法：即先外用强效糖皮质激素一周后改用其它等级的糖皮质激素。此法可以避免“快速耐受性”。封包疗法：可增进糖皮质激素的效能，但也易发生并发病，故封包时间一般不宜过长，8小时即可,.,疗程：外用糖皮质激素尽量不超过4周。总量：每个月所用中、强效的糖皮质激素霜或软膏不能超过100g。用药时间：Pershing提出糖皮质激素发生最大的效力是在午夜，这与内源性cortisol的最低水平在午夜相一致。外用糖皮质激素进入皮肤最大量是在2小时之内，但最明显的血管收缩作用是在外用6小时之后，因此外用最佳时间是在晚上（封包/不封包）,.,间断或连续用药：根据快速耐受性的情况，间断用药比连续用药好。用药次数：一般认为每天外用12次即够。强效糖皮质激素外用每日2次，2周应出现明显效果，然后每周周末连续外涂3次，每次间隔12小时，即在36小时内连续3次。此法避免快速耐药及反跳。研究表明每天增加使用频率并不会使疗效相应增加。已经证明外用糠酸莫米松霜接触皮肤30分钟与接触24小时所得疗效相同。其他观察表明银屑病、异位皮炎每天使用4次也没有比1次疗效好。联合用药：为减少糖皮质激素致萎缩的发生，可同时使用维甲酸类药物。合并用药也能增加其特殊的疗效浓度：糖皮质激素高浓度时单位面积吸收的药量增多，但两者并非平行关系。,.,4.治疗指数,治疗指数治疗21天后症状改善75%100%的病人数/HPA轴受抑制的人数。依据治疗指数的高低评价皮质类固醇的效益危险比。通过给病人60%体表面积外用，来评估治疗指数。治疗指数高，表明其疗效高而不良反应低，被定位在软性激素行列,.,几种糖皮质激素的治疗指数,.,5.经皮吸收问题,不同部位的1%氢化可的松的吸收系数,不同部位的皮肤对糖皮质激素的吸收力不同,.,6.基质对疗效的影响,理想的基质应该能携带糖皮质激素到达真皮，又能防止很快的系统吸收。基质的最基本要求是不臭、不刺激、不染色。药物在基质中的溶解性很好。药物的释放率：选择能快速释放主药的基质。基质水化角质层的能力。药物在基质中的稳定性基质、角质层与药物的理化特性之间的相互关系，最重要的是不能失去药物原来的特性,.,基质有良好的闭塞作用能阻止汗液蒸发，使汗液在皮表积累，增加角层的水化程度，起膨胀剂的作用。极性分子通过水相扩散，因此油脂、烃类有最好的封闭性。在基质中加促进渗透剂：如尿素、二甲基亚砜、氮酮及丙二醇等。配方合理：配方不合理，强效糖皮质激素也可失效，如倍他米松戊酸酯乳膏或洗剂中，加入水杨酸、液体石炭酸、清洁剂，则不仅降低基质的稳定性，且使药物分子中的戊酸从C17转到C21位上，致药物失活。仙乃乐（Fluocinoloneacetonide）在含有5%丙二醇的软膏中即可达到最高透入率,.,7.儿童用药选择,选择副作用小的激素：原则上不用超效激素如二丙酸倍他米松，双醋二氟松等；大多数小儿皮肤病适合用中、低效皮质类固醇激素，尤其是面部、间擦部位、外阴部、尿布区域，常用低效皮质类固醇，如1%氢化考的松霜，0.025%地塞米松霜；中效皮质类固醇激素多用于躯干、四肢、头皮及足部，常选用0.1%糠酸莫米松（艾洛松），还有丁酸氢化考的松，即国产的尤卓尔；选不含氟的激素；宜短疗程、小面积使用：年龄越小，越应选择副作用小，低效、低浓度，不含氟的激素。,.,从小面积开始，逐渐扩大，最大不超过10%；用药时间一般不超过4周。用法：从低浓度、低效开始，炎症控制后可与非激素制剂轮换或交替使用。对于严重、局限、慢性皮损也可用较强激素控制炎症。待皮损变薄，炎症变轻，一般在2周内即可改用低效激素外用。面部、间擦部位、眼周、皱折处慎用皮质类固醇激素。其用药方式略与成人不同，一般采用连续外用，每日12次，改为间歇法外用，或与其他制剂轮换法外用。,.,8.快速耐受(tachyphylaxis),定义：快速耐受即单纯外用皮质激素，30小时内可抑制表皮有丝分裂和D