抗血小板药物无效的抗栓策略发

抗血小板药物无效患者的抗栓策略,解放军总医院陈韵岱,关于抗血小板药物的无效反应问题：,How to define? 如何去定义？How to evaluate? 如何去评价？What are the strategies? 解决策略是什么？,抗血小板药物无效血小板反应多样性的概念,血小板反应多样性是指不同个体对抗血小板药物（主要是阿司匹林与氯吡格雷）的反应存在差异：大部分个体的反应水平“恰当”，部分个体的反应不足（即所谓“抵抗”），部分个体的反应过度。,血小板反应多样性的影响因素,阿司匹林 COX-1/COX-2相关 药物间的相互作用（同时服用降脂药、降糖药以及 其他非甾体类抗炎药等） 剂量相关性 依从性 血小板更新速度增快（如:急性冠脉综合征，CABG术 或其他外科手术，急慢性感染、炎症等） 血小板膜糖蛋白IIIa的P1A多态性（LEU33PRO, P1A1/2）,血小板反应多样性的影响因素,氯吡格雷存在血小板反应多样性分布, 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%), -20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,低反应者缺血性事件率更高?,高反应者出血风险更高?,Adapted from: Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:24651,adapted from Angiolillo DJ et al. Am J Cardiov Drugs. 2007.,氯吡格雷低反应性的临床相关研究,Angiolillo DJ, et al. Am J Cardiol 2006;97:38-43.,双联抗血小板治疗： 血小板反应多样性曲线分布,% 血小板聚集率 (比浊法测定-ADP 20 mol/L),97.5,92.5,87.5,82.5,77.5,72.5,67.5,62.5,57.5,52.5,47.5,42.5,37.5,32.5,27.5,22.5,17.5,12.5,7.5,2.5,20,15,10,5,0,Number of Patients,n=135,ADP受体 (P2RY12),各种影响细胞色素P450 (CYP2C19)代谢,氯吡格雷活性代谢产物生成减少,血小板聚集率 ,心血管事件率 ,ABCB1调控药物吸收分布,肝脏细胞色素P450代谢酶 (CYP3A4, CYP2C19),氯吡格雷的反应多样性多因素共同作用,PPI,CYP 2C19,Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,影响氯吡格雷肠道吸收的基因多态性研究（ ABCB1的单核苷酸多态性C3435T与C1236T ）影响氯吡格雷转化为活性代谢产物的基因多态性研究（CYP2C19 和CYP3A4 ）氯吡格雷活性代谢产物与P2Y12受体的H2单倍体基因多态性影响血小板聚集最后共同通路上功能蛋白的基因多态性（GPIIb/IIIa受体复合物IIIa受体PlA基因多态性）,基因多态性对抗血小板药物的影响,快速代谢型: CYP2C19*1/*1 中速代谢型: CYP2C19*1/*2 or *1/*3 (also *4,*8)慢代谢型: CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 (also *4,*5,*8) 超快代谢型: CYP2C19*17 /*17 Mega JL et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:354-62. 相关研究：CHARISMA基因组学亚组研究,CYP2C19基因多态性,CYP2C19基因多态性与患者临床结局,BMJ. 2011 Aug 4;343:d4588.,其他影响：临床/医疗相关因素,治疗依从性下降 / 过早停药 药物药物相互作用（CYP2C19或CYP3A4） 疾病、共患因素 (ACS, 糖尿病等),回顾性研究MEDCO显示： PPI可能减弱氯吡格雷效能,PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!,78%,14%,8%,P=0.04,糖尿病对氯吡格雷抗血小板疗效的影响：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降,1Angiolillo DJ et al. Diabetes. 2005;54:2430-5.2Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:298-304.,无反应性 (血小板聚集抑制率 10%),低反应性 (血小板聚集抑制率 10-29%),正常反应性 (血小板聚集抑制率 30%),56%,6%,38%,糖尿病,非糖尿病,急性期治疗1 (n=52),长期治疗2 (n=120),300 mg负荷量后 24 hrs,0,20,40,60,80,血小板聚集率 (%),P=0.001,P0.0001,ADP 20 mol/L,ADP 6 mol/L,T2DM,No-DM,T2DM,No-DM,关于抗血小板药物的治疗反应多样性：,How to define? 如何去定义？How to evaluate? 如何去评价？What are the strategies? 解决策略是什么？,血小板功能检测方法一览,血小板聚集率 Light transmittance aggregometry (LTA)Impedance platelet aggregation 流式细胞仪GPIIb/IIIa receptor activationP-selectin expressionMonocyte-platelet aggregatesVasodilator-associated stimulated phosphoprotein (VASP)床旁检测Ultegra rapid platelet function analyzer (VerifyNow)Thromboelastagraph (TEG)PFA-100PlateletworksCone and plate(let) analyzer (IMPACT)CYP基因型检测药物基因组学,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007,现有的临床检测方法一览,现行的血小板功能检测方法探讨,一、比浊法测定血小板聚集率 (LTA),1962即建立方法, 目前暂可视为血小板功能检测的 “金标准” 优点：全血测定，结果具有一定的代表性便宜：单次检测费用50%为届值平均治疗随访1年,个体化剂量调整方案：PCI后1个月 ，首次血小板功能测定，如果PRI50%，给150 mg氯吡格雷维持治疗；PCI后3个月，第二次测定血小板聚集率，如果PRI仍50%，给225 mg氯吡格雷治疗其后每3个月测定一次PRI，如果50%，则加一片波立维75mg，直至随访1年，最高维持剂量可达375 mg.反之，如果测定PRI25%，保持波立维维持量为75mg/天。如果PRI波动于25%50%, 基本维持波立维75mg/天的治疗，医生依据临床作个别调整,VASP调整的抗血小板治疗：国内研究证据,Wand XD, Lai Yan et al. Clin. Cardiol. 2011;34(5):332338,VASP调整的抗血小板治疗：国内研究证据,Wand XD, Lai Yan et al. Clin. Cardiol. 34, 5, 332338 (2011),平均随访1年，VASP组的CV死亡、晚期支架血栓形成、再发ACS、血运重建治疗等MACE发生率较标准剂量治疗组显著下降大出血、小出血风险二组间无显著差别,有没有其他的解决策略，更换抗血小板药？,0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004,Prasugrel,Clopidogrel,Days,Endpoint (%),12.1,9.9,HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03,Prasugrel,Clopidogrel,1.8,2.4,138 events,35 events,普拉格雷：更强疗效、要关注出血风险,CV Death / MI / Stroke,TIMI Major NonCABG Bleeds,NNT = 46,NNH = 167,高出血风险的特殊患者个体化治疗：既往有卒中/TIA、高龄、低体重患者：普拉格雷无获益,危险比,Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007,Prasugrel更优,氯吡格雷更优,*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点,替格瑞洛：疗效：较氯吡格雷显著降低主要终点事件，安全性：真实临床实践中的出血风险显著增加（CABG不相关性出血）,替格瑞洛,三联抗血小板：Clop. + ASA + 西洛他唑可改善治疗后血小板反应性，但未改善临床结局,2010年ACC揭晓的CILON-T 研究:多中心、前瞻性、随抗血小板治疗方案和他汀治疗的2*2 设计随机化960 例患者 :三联抗血小板治疗组（TAT，477例）, 双联抗血小板治疗组（DAT ，483例）检测6个月时P2Y12反应单位（PRU值，VerifyNow-P2Y12测定）；1、3和6月时随访临床终点事件,三联治疗显著改善了治疗后血小板反应性（6个月时PRU检测为210.787.9 vs. 双联抗血小板治疗组255.773.7，P0.001）,三联治疗并未改善主要终点事件：三联抗血小板治疗组8.5% vs. 双联抗血小板治疗组9.2%,氯吡格雷尽量减少外源性因素的影响增加氯吡格雷剂量（CURRENT证实600mg LD/150mg6天/75mg qd）三联抗血小板治疗（西洛他唑）新型抗血小板药物（Prasugrel，Ticagrelor等）阿司匹林处理可逆因素：如炎症、感染、合并药物、依从性、剂量、血小板更新速度。加量或加用其他抗血小板药（加用氯吡格雷，西洛他唑等）加用抗凝药物,血小板反应多样性的处理策略,认真评估患者临床情况能帮助初步判断患者血小板反应性。CYP基因多态性改变了氯吡格雷的代谢活性，从而影响其抑制血小板的作用，在临床注册研究和实验中都有证据显示氯吡格雷反应性降低与患者预后不良相关。基因多态性对个体临床结果的影响还不能肯定，而且不同种族基因型的表达水平不尽相同。纯合子（2%）