食品毒理学_外源化学物在体内的转运与转化PPT演示课件

第二章外源化学物在体内的转运与转化,1,1.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：,2,1.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：,3,1.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：,4,2.相关概念：,（1）生物转运：化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运。,5,3.研究ADME过程有重要的意义：,基本了解毒作用机制。,6,第一节生物膜与生物膜转运,一.生物膜的结构和功能,1.生物膜的结构：流动镶嵌模型（图2-1）,7,1.生物膜的结构：流动镶嵌模型（图2-1）,8,磷脂分子：形成疏水性的内核,内部形成1个疏水层,形成1个疏水内核,9,脂双层：只有脂溶性较强的分子才能通过,疏水分子,亲水分子,10,二.被动转运,11,（一）简单扩散：,1.定义：又称脂溶扩散，是顺浓度梯度差进行的扩散，不需载体。,大部分的毒物以简单扩散方式通过生物膜。,12,2.影响简单扩散的主要因素：,（1）生物膜两侧的浓度梯度差：浓度梯度差越大，扩散速率越快,（2）脂溶性较强的分子比较容易透过膜。,但脂溶性过强的分子容易滞留在膜上。,13,（2）外源化学物的脂/水分配系数：,一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相溶解度的比值。,脂/水分配系数=脂相中的浓度/水相中的浓度,脂溶性越大，跨膜扩散速度越快。,14,2.影响简单扩散的主要因素：,（3）化学毒物必须是非离子型,非离子型，为不带电荷的极性分子，脂溶性较大。,不带电荷的小极性分子容易通过膜，如水、乙醇、尿素、乳酸,15,脂/水分配系数较髙的物质易透过膜而被吸收,K氯仿是指化合物在氯仿和水相中的分配系数,16,（3）化学毒物必须是非电离状态,有机酸：环境pH越小，非离子型比例越大。胃内被吸收（如苯甲酸）有机碱：环境pH越大，非离子型比例越大。小肠内被吸收（如苯胺）,17,（二）膜孔滤过：,（1）大部分细胞膜：只能通过相对分子质量100、且不带电荷的极性分子，以及某些非极性分子（如H2O、尿素、O2、CO2）。,（2）毛细血管、肾小球上的膜：可通过相对分子质量白蛋白（约60,000）的分子。,若外源化学物可溶于水，可随水滤过形成细胞外液。,18,毛细血管,肾小球内皮细胞孔,肾小球,19,不易溶于脂质的外来化合物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。,（三）易化扩散：,不消耗代谢能量。,20,三.主动转运,（1）需要载体参加；（2）可逆浓度梯度转运；（3）消耗能量代谢抑制剂可阻止此过程；（4）对化学毒物有特异选择性；（5）转运量有一定极限转运量可达饱和；（6）同一载体转运的两种化学毒物可相互竞争。,少数情况下，外源化学物与某内源化学物有类似化学结构，可共用载体主动转运。,21,四.膜动转运,（1）吞噬作用（2）胞吐作用,22,第二节吸收,23,一.经消化道吸收：,1.主要在小肠吸收,2.影响外源化学物吸收的因素：,24,2.影响外源化学物吸收的因素：,同时具有亲水性和亲脂性的分子容易被吸收。,静水层越厚，脂溶性大的物质相对越难以被吸收,25,一.经消化道吸收：,1.主要在小肠吸收,2.影响外源化学物吸收的因素：,3.首过效应：,26,二.经呼吸道吸收,1.气态物质：（1）水溶性大：上呼吸道吸收（如：二氧化硫、氯气等）（2）水溶性差：肺泡吸收（如：O2，CO2等）,27,容易溶于血的物质，容易经肺吸收。,（2）水溶性差：肺泡吸收,经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。,影响肺泡吸收速率的因素：,（i）肺泡和血液中物质的浓度(分压)差,（ii）血气分配系数,血/气分配系数越高，经肺吸收速率越快。如：O2、CO2、乙醇,28,2.气溶胶图2-5,（1）颗粒直径为530m，沉积在鼻咽部纤毛运动推出咽下（2）颗粒直径为15m，沉积在肺部气管、支气管纤毛运动推出咳出或咽下（3）颗粒直径为1m，沉积在肺部清除效率低沉积可致病,可溶性有毒物质很快被吸收入血引起中毒；不溶性颗粒引起尘埃沉着病。,假复层纤毛柱状上皮,29,张海超：尘肺病（如矽肺）,肺矽沉着症,30,矽是硅的旧称，从英文“Si”泊来。,附：矽肺,矽肺，又称硅肺，一种职业病，是人体长期或大量吸入含游离二氧化硅粉尘引起的，以肺部弥漫性纤维化为主的一种职业性尘肺病。病状是呼吸短促，胸口发闷或疼痛，咳嗽，体力减弱，常并发肺结核症。目前尚无理想的治愈方法，该病死亡率极高，潜伏期短则数年，长则20年。矽肺病是进展快、危害最严重的一种尘肺病。,正常肺,肺矽沉着症,31,气,血,32,矽肺的发病机理：,石英的溶解度很低，吸入后，能在肺内长期存留，当它沉积在肺泡中时能很快被巨噬细胞吞噬，石英表面的羟基基团与次级溶酶体膜上脂蛋白中的受氢体（氧、氮、硫等原子）形成氢键，改变膜的通透性，使溶酶体内的酶释入到胞浆中，引起细胞自溶死亡，尘粒又释放出来，再被其他巨噬细胞吞噬，吞噬和死亡的过程反复发生。巨噬细胞的死亡是矽肺发病的首要条件。,33,肺矽沉着症,正常肺,被激活的巨噬细胞释放出炎症因子，促进纤维母细胞的增生和胶原形成，最终导致肺纤维化。,34,三.经皮肤吸收,1.吸收途径：,2.两个阶段：,35,2.两个阶段,（1）第一阶段：外来化合物透过皮肤表皮角质层的过程，为穿透阶段。,36,脂/水分配系数接近于1，即同时具有一定的脂溶性和水溶性的化合物易被皮肤吸收进入血液。,必须具有一定的水溶性才易被吸收,2.两个阶段,（2）第二阶段：由角质层进入表皮较深层和真皮，并被吸收入血，为吸收阶段。,37,3.影响因素：,（1）人体的不同部位对毒物的通透性：,（2）脂溶性物质在皮肤干裂时更容易被吸收。,阴囊腹部额部手掌足底,同理：经皮吸收的物种差异等,38,四.其他途径吸收,除上述三种途径外，在毒理学动物实验中有时也采用腹腔、皮下、肌内和静脉注射等进行染毒。腹腔注射的吸收速率快。,39,第三节分布,1.分布：指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。,2.（1）初始分布：主要取决于器官、组织的灌注速率。,贮存库或靶器官,（2）再分布：受到外源化学物经膜扩散速率和器官组织对外源化学物的亲和力的影响。,40,二.毒物在体内的贮存,贮存库：外源化学物在某些器官组织中蓄积而浓度较高，但对这些器官组织并未显示明显的毒性作用，这些器官组织就称为该外源化学物的贮存库。,41,3.脂肪组织作为贮存库,脂溶性高的外源化学物，容易蓄积在脂肪组织。如有机氯农药（DDT、六六六）、二噁英（TCDD）。,不宜快速减肥,这类化学毒物，对肥胖者的毒性比消瘦者低。脂肪迅速动员时，可使血中浓度突然升高而引起中毒。,42,1.血浆蛋白作为贮存库,血浆蛋白-化学毒物血浆蛋白+化学毒物,延长化学毒物的毒作用不同化学毒物可竞争结合血浆蛋白,如DDE与白蛋白结合，将胆红素置换下来，血液中游离胆红素上升，出现黄疸。,43,DDE与白蛋白结合，将胆红素置换下来，血液中游离胆红素上升，出现黄疸。ie,血红素,胆红素,肝脏解毒、排泄,胆红素-白蛋白,胆素原,44,2.肝、肾作为贮存库,结合、转化、排泄,45,4.骨骼组织作为贮存库,铅、锶、镉和氟等可在骨蓄积。,与钙相似的物质沉积在骨中。氟蓄积量大时可能妨碍骨组织对钙等元素的摄取，造成骨的明显损害（氟骨症）。铅在体内90以上蓄积于骨，但骨不是铅的靶组织。,羟基磷灰石：3Ca3(PO4)2Ca(OH)2,F-取代OH-,火山、温泉地区多为高氟区,46,三.机体的屏障作用,（1）血脑屏障,不能有效阻止亲脂性物质的转运,内皮细胞紧密连接,星形胶质细胞脚板,新生儿：屏障不完善，脑组织容易受到外源化学物的影响,47,2.胎盘屏障,3.其它屏障,几乎没有作用,48,第四节排泄,排泄：外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。,49,一.经肾脏排泄,50,1.被膜,2.皮质,3.肾锥体,4.肾柱,5.肾小盏,6.肾大盏,7.肾盂,8.输尿管,皮质,髓质,51,附：肾单位,近曲小管近直小管,（1）近端小管：,（2）细段,皮质,髓质,1.肾小球2.肾小管：,52,肾小体与原尿形成,1.入球微动脉,2.出球微动脉,3.肾小囊腔,53,肾小球内皮细胞孔,肾小球,54,（一）肾小球滤过,1.与蛋白结合牢固的毒物不可滤过。,肾小球,2.游离化学毒物由血浆水携带进入肾小球滤液。,约20%的,55,案例：剂量决定毒物,小吴在半天的时间里喝掉半桶桶装水，结果因为饮水过量导致水中毒。,医生分析说，当一个人过量饮水时，会导致人体盐分过度流失细胞水肿，开始时会出现头昏眼花、虚弱无力、心跳加快等症状，严重时甚至会出现痉挛、意识障碍和昏迷，即水中毒。,56,（二）肾小管重吸收,1.原尿中的水被重吸收化学毒物的浓度增高,营养物质（如：葡萄糖、氨基酸）等可主动重吸收。,水约99被重吸收,57,2.尿pH一般低于血浆pH增加弱碱的排泄,58,尿液pH（比血浆）低，碱的“解离型（离子型）”比例上升，不易被重吸收，从而促进排泄。,pH低时,pH髙时,离子型水溶性髙，不易穿过脂双层，基本不被重吸收,非解离型脂溶性较髙，容易穿过脂双层而被重吸收,59,2.尿pH一般低于血浆pH增加弱碱的排泄,若提高尿液pH，则有利于弱酸的排泄,60,（三）肾小管分泌（主动运输）,1.有机酸通过尿酸的的分泌系统排出2.有机碱通过胆碱、组胺的分泌分泌系统排出有机酸与尿酸竞争转运载体,婴儿的肾脏功能尚未发育完全，排泄速度慢毒物对婴儿的损害可能较大。,61,二.经肝与胆排泄,1.较大分子经胆汁排泄毒物肝脏代谢小分子入血肾脏排泄较大分子入胆汁粪便排泄2.肠-肝循环,使毒物的排泄速度减慢,62,胆汁酸肠-肝循环的过程,使毒物的排泄速度减慢,将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要,2.肠-肝循环：,纤维素可结合胆汁酸，从而促进胆汁酸（胆固醇）的排泄,63,三.经肺和其它途径排泄,1.经肺随呼出气排泄2.随乳汁等分泌液排泄（1）母体转给婴儿（2）牛乳转给人,婴儿对毒性物质极其敏感,64,1.脂溶性物质的生物转化水溶性增强,第五节生物转化,一.生物转化概念和意义,肝的生物转化作用解毒作用,甲基化、乙酰化：脂溶性增大，但毒性降低。,大部分：毒性降低,氧化、还原、水解，通常水溶性少量增加,结合反应，通常水溶性明显增加,65,2.亚细胞水平：主要分布于滑面内质网，其次为胞浆的脂质部分。（脂溶性物质容易溶于内质网的脂双层中）,（一）毒物代谢酶的分布,1.细胞水平：分布广泛，主要分布于肝细胞,转化部位,二、生物转化的器官和代谢酶,66,（二）毒物代谢酶的基本特性,1.广泛的底物特异性2.某些酶具有多态性（1）P-450酶至少有481种分布于不同生物、不同个体、不同组织不同的酶对毒物（底物）的专一性不同对毒物的转化能力存在物种差异、个体差异、组织差异。,67,三、生物转化的过程,第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应,有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。,也可极性减小，但物质的毒性减小。,68,（一）I相反应,（1）通过氧化、还原、水解反应，使分子的水溶性少量增加。（2）主要的酶：细胞色素P-450单加氧酶系等,69,1.氧化作用,底物（RH）+O2+NADPH+H+产物（ROH）+H2O+NADP+如：,+O,1.R-CH2-R,70,2.,+O,苯胺,对氨基苯酚,71,（2）结合的基团：葡萄糖醛酸、磺酸、乙酰、甲基、谷胱甘肽,（二）II相反