药剂学教材pptppt课件

.,药剂学,中国药科大学药学院药剂学教研室,.,1.掌握：（1）重要概念与常用术语（2）常用剂型的定义、特点、质量要求（3）典型剂型的制备（4）制剂的常用辅料、处方设计（5）新技术与新剂型的概念（6）影响制剂稳定性因素及常用稳定化措施（7）生物药剂学及药物动力学的主要内容（8）药物制剂的配伍与相互作用2.熟悉（1）制剂的基本理论（2）一般剂型的制备（3）制剂的包装和贮存3.了解（1）药剂学的任务和发展（2）制剂中的常用设备,.,第一章绪论,.,一、药剂学基本概念1、制剂和剂型的概念剂型：适应治疗或预防的需要而制备药物应用形式（某一品种可以制成不同的剂型）制剂：根据标准，制备的药物应用形式的具体品种（某一剂型中含有不同的具体品种）2、方剂和调剂学的概念3、药剂学的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。,.,一、药剂学基本概念1、制剂和剂型的概念剂型：适应治疗或预防的需要而制备药物应用形式（某一品种可以制成不同的剂型）制剂：根据标准，制备的药物应用形式的具体品种（某一剂型中含有不同的具体品种）2、方剂和调剂学的概念3、药剂学的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。,.,二、药物剂型概论1、剂型的重要性1)改变作用性质、作用速度；2)降低（或消除）毒副作用；3)提高靶向性、影响疗效；4)提高药物稳定性,.,2、剂型分类1）按给药途径（临床）胃肠道非胃肠道（注射、呼吸道、皮肤、粘膜、腔道）2）按分散系统（研究）按药物粒子大小（分散度）排序：低分子溶液高分子溶液胶体溶液乳剂混悬剂固体制剂气体分散型（溶液、乳剂、混悬剂）3）按形态（大众化）固、液、气、半固体（本药剂学为综合分类）,.,三、药剂学的任务1）基本理论的研究；2）六个研发：新剂型；新辅料；新设备；中药；生物技术制剂；医药新技术。四、药剂学的分支学科1）物理药剂学2）工业药剂学3）生物药剂学4）药物动力学5）临床药学五、药剂学的发展,.,六、药典与处方简介,、药典）药典的概念：一个国家收载药品标准、规格的法典）药典的特点A、权威编辑出版；B、政府执行，有法律约束力；C、收载药品-疗效确切、副作用小、质量稳定（制剂3要素）；并且明确质标；D、反映医药科技与生产的水平。,.,）中国药典的主要构成凡例（总说明）正文（主要内容）附录（制剂通则和通用检查方法）（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检查方法等）,.,、处方处方的概念医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。类型法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力；协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用药物大量配置和贮存；医师处方：医师对个别病人用药的书面文件，具有法律、技术、经济意义；,.,第二章液体制剂,.,一、概述（一）概念、特点、分类和质量要求1.概念：药物分散于适宜介质液体型制剂（内、外用）2.特点:(1)分散度大、吸收快,作用迅速;(2)给药途径广,可内服也可外用;(3)易于分剂量,服用方便;(4)能减少某些药物对胃肠道的刺激性;(5)可提高药物的生物利用度;不足:(1)稳定性差;(2)携带、运输和贮存不方便;(3)水性液体易霉变;(4)非均匀性液体易分层或沉淀。3.质量要求(1)均相液体应澄明；非均相应粒子均匀；(2)浓度准确;(3)口服应外观口感好；外用应无刺激、过敏等;(4)应具有一定的防腐力,保存和使用过程中不应发生霉变;(5)包装容器适宜.4.分类：(1)按分散系统分类溶液（低、高分子）溶胶乙甲酯，丁酯的抗菌力最强，S却最小；混合使用有协同作用；b:苯甲酸及盐：分子型作用强，通常在酸性条件下使用效果好，最适PH是4，PH增加，抑菌作用降低；常与羟苯酯合用（防霉、发酵），苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%-0.1%联合应用防止发霉和发酵最为理想；c:山梨酸及其盐：本品的防腐作用是未解离的分子，在PH4水溶液中效果较好；d苯扎溴铵:（新洁尔灭）：为阳离子表面活性剂；e:醋酸氯己定:（醋酸洗必泰）广谱杀菌剂f:其他防腐剂：挥发油等5：矫味剂（矫苦、咸味）甜味剂：天然（甜菊苷）和合成（糖精钠）；糖和无糖（甜菊苷、阿司帕坦-蛋白糖/糖尿病/肥胖患者，糖精钠、甘露糖、甘油、山梨醇等）芳香剂：改善气味胶浆剂：粘稠缓和，干扰味觉泡腾剂：将有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量二氧化碳麻痹味蕾（对盐类的苦、涩、咸有改善）。6：着色剂：天然色素和人工色素7：其他附加剂：抗氧剂、PH调节剂、金属离子络合剂等,.,低分子溶液剂（必备条件：药物要有治疗所需的S）包括：溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂等醑剂：系指挥发性药物的弄乙醇溶液。可内服或外用。凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂。（溶解法，蒸馏法）甘油剂：系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。（溶解法，化学发应法）涂剂：指用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉咙黏膜的液体制剂。大多数为消毒、消炎药物的甘油溶液。酊剂：系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，可供内服或外用。酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧药品（药材）的酊剂，每100ml相当于原药物10g，其他酊剂每100ml相当于原药物20g酊剂中乙醇最低浓度为30%；酊剂久贮会发生沉淀，可过滤除去，再测定乙醇含量、有效成分含量，并调整至规定标准，仍可使用。（溶解法或稀释法、浸渍法、渗漉法）增加S的方法成盐；引入亲水基；加入助溶剂,.,三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法,.,四、溶胶剂和高分子溶液剂概念、性质及制备方法,高分子+溶剂(水、非水)均相液体亲水性高分子溶液剂（胶浆剂）非水性高分子溶液剂溶胶的构造和性质：（1）结构：溶胶的双电层构造双电层Fe(OH)3mnFeO+(n-x)CL-xxCL-固体微粒本身解离或被吸引的反离子少部分发反离子扩散到溶液中吸附溶液中某种离而带有的电荷胶粒吸附层扩散层双电层之间的电位差称为电位，吸附层中的反粒子越多，电位就越低，反之；电位越高斥力越大，可防止胶粒碰撞时发生聚结，溶胶也越稳定；电位降至25mV以下时，溶胶产生聚结不稳定性。,.,*溶胶剂对带相反电荷的溶胶及电解质极其敏感，将带相反电荷的溶胶或电解质加入到溶胶剂，由于电荷被中和使电位降低，同时减少了水化层，使溶胶剂产生聚结进而产生沉降。向溶胶剂中加入天然的或合成的亲水性高分子溶液，使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称为保护胶体。,.,.,亲水性高分子溶液的胶凝性,.,四、混悬剂概念、质量要求、稳定性、常用稳定剂及质量评价1.概念：难溶性固体微粒（0.510um）、非均相、不稳定体系难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂.分散截肢大多是水,也可用植物油.2.制备条件：大剂量(药物的剂量超过了S而不能以溶液剂形式应用时)、难溶性药物、混合析出沉淀、为了使药物产生缓释不宜：剂量小的药物、毒剧药,.,3.物理稳定性（混悬剂主要存在此问题，混悬剂中药物微粒的分散度大，使混悬的微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态，疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题。）1）混悬粒子的沉降速度：（Stokes定律）（注意变形）V=2r2(1-2)g/91微粒的密度；2介质的密度。V越大，动力稳定性越小。增加动力稳定性的方法：尽量微粒的r,以V；分散介质的，以1-2；所以要加入高分子助悬剂，这样在增加介质黏度的同时，也减小固体微粒和分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。2）微粒的荷电与水化：电解质敏感，亲水性药物水化稳定作用；（a：微粒荷电产生排斥作用b水化膜存在，阻止微粒间的聚结）,.,3）絮凝与反絮凝：电位控制在2025mv，恰好产生絮凝。（加入适当的电解质，使电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力，电位降低到一定程度，混悬剂的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态）絮凝絮凝剂（电解质）：降低电位（引力稍大于斥力）反絮凝剂（电解质）：增加电位（斥力引力）（向絮凝状态的混悬剂加入电解质，使絮凝状态变为反絮凝状态的这一过程叫反絮凝）电解质为中性，以高价离子为主因为：价数增加1，效果增加10倍4）结晶增长与转型（加抑止剂：高分子材料或表面活性剂）微粒，溶解度，小大粒子；多晶型溶解度不同5）分散相的浓度和温度同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低；温度影响更大，冷冻可破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。,.,4.制备方法：1）分散（粉碎液体介质中分散）2）凝聚法（物理法药物溶液中使药物结晶、化学法化学反应生成难溶性药物微粒）5.常用稳定剂1）助悬剂:（增加分散介质粘度；微粒亲水性；防止结晶转型）低分子甘油、糖浆；高分子（树胶、纤维素类）硅皂土（PH7，更好）和触变胶（单硬脂酸铝+植物油，触变性-凝胶与溶胶恒温转变的性质）2）润湿剂：增加微粒润湿性（HLB711之间的表面活性剂，eg:聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等）3）絮凝剂和反絮凝剂（用量不同絮凝剂也可是反絮凝剂；过量絮凝剂反絮凝剂）,.,6、质量要求1）药物化学性质稳定，使用和贮存期间含量合格；2）粒径根据需要而不同；3）粒子沉降应很慢，不应结块，轻摇后应均匀分散；4）粘度适宜；5）外用应容易涂布7、质量评价1）粒子大小的测定及分布2）沉降容积比的测定（F=10）：F，稳定性；F=V/V0=H/H0（V0、H0为沉降前混悬液的体积和高度，相应其他的是后的）以H/H0为纵坐标，沉降时间t为横坐标作图，得沉降曲线比较缓慢降低可认为处方设计优良，但较浓的混悬剂不适用于绘制沉降曲线，3）絮凝度的测定（1）：，稳定性是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，=F/F=V/V0=VV/V0V表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数，越大，絮凝效果越好。4）重新分散试验5）电位的测定：电位锥管（肌注im（15ml，刺激性）皮下（12ml、水溶液）皮内（80或灭菌后保存、65循环保存制备方法：多效汽压式塔式蒸馏水器质量要求：一般蒸馏水质标热原合格,.,2、其它注射用溶剂1）注射用油（外观和内在质量）外观：无异嗅和酸败；澄明（10）内在：碘值（126140）、皂化值（188195）、酸值（0.1）；过氧化物等（内控指标）2）其他（增溶、提高稳定性）乙醇（iv50%，im稳态）、粒子大小（微粉化时）第三种物质（增溶剂、助溶剂等）,.,3）增加溶解度的方法制成可溶性盐和亲水性修饰（药化方法）调节pH和混合溶剂（潜溶性）加助溶剂（络合物、复合物）和增溶剂（表面活性剂）影响增溶的因素：药物和增溶剂（表面活性剂）性质、用量、加入次序概念：助溶、潜溶、增溶2.溶解速度的概念及影响因素溶解速度：单位时间的溶解量；单位时间内溶液浓度的增加量影响因素：温度、粒度、搅拌速度,.,（五）滤过1、滤过的概念固液混合物强制通过多孔性介质固-液分离2、滤过的原理、方法、影响因素和滤过器1）原理：介质滤过：表面和深层截留（固含量0.1），如滤膜；滤饼滤过：逐渐增厚的滤饼层的拦截颗粒作用（固含量1）如砂滤棒、垂熔玻璃滤器。2）方法：常压、减压和加压（包括高位静压）3）影响因素：Poiseuile公式（表述液体的流动）压力、滤液粘度、滤材孔径及长度助滤剂（防止空隙堵塞，提高滤过效率）：纸浆、硅澡土、滑石粉和活性炭（铺层或混入）,.,4）滤过器：砂滤棒（钛棒）、垂熔玻璃滤器、微孔滤膜A、砂滤棒（粗、中、细号）：粗滤用，滤速快，价廉易脱砂、吸附、pH改变、难清洗B、垂熔玻璃滤器：精滤或膜滤前的预滤特点与砂滤棒相对应3号：常压滤过；4号：加压或减压；6号：无菌滤过C、微孔滤膜：精滤或终端滤过（超滤膜）孔小、均匀、截留强、稳定；轻薄、滤速快；一次性使用，无交叉污染可分：耐水、耐有机溶剂膜（聚四氟乙烯：耐酸碱和有机溶剂）滤前在注射用水中浸泡12h（70）应用：提高澄明度，除菌（0.22和0.3um），提高安全性（临床用）,.,（六）注射剂的制备1.容器及处理方法（甩水、加压喷射）1）材质：硬质中性玻璃、钡和锆玻璃（耐酸碱）（棕色、琥珀色）含氧化铁（注意相互作用）要求：无色透明（棕色除外）；低膨胀、耐热；物理强度和化学稳定；熔点低，不得有气泡、麻点、砂粒。灭菌：120140干燥；180干热灭菌1.5h（冷却在洁净区，存放时间熔封（通N2CO2，pH问题）6）灭菌和检漏（用色水）15ml：100，30min；1020ml，100，45min；F08进行验证从配制灭菌生产时间应12h（一般）一般宜采用115以上30min灭菌（耐热药物）3.质量检查：澄明度、无菌、热原（鲎试剂：0.0001ug；家兔：0.001ug）、降压物质检查一般项目（装量、pH、鉴别、含量和有关物质、刺激性、毒性等）,.,（七）空气净化技术1.概念：创造洁净空气为主要目的的空气调节措施工业净化（尘埃）生物净化（尘埃+细菌）2.标准与测定方法洁净室：正压；1826；4060%RH测定方法：光散射、滤膜显微镜、比色法等3.空气滤过的原理及影响因素（粉尘与空气分离）1）分类：表面和深层滤过（0.5um和5.0um为标准）2）原理：惯性、扩散、拦截、静电、重力和分子间力等3）影响因素：粒径、风速、纤维直径和密实性，附尘（再飞散，定期清洗）4.滤过器：初效（5um）；中效（1um）；高效（160）橡胶、塑料等不适用。2）湿热（穿透力强、效率高）煮沸：3060min（效果差，加抑菌剂提高）流通蒸汽：100，3060min（芽孢不能保证）；不耐高热制剂的灭菌热压：饱和水蒸气（100，耐热物质）；灭菌可靠，广泛使用。（115，30分；121，20分；126，15分）热压灭菌柜注意：排尽空气、饱和蒸汽、灭菌温度和时间（按药液温度）、标准操作湿热灭菌影响因素：细菌种类与数量；药物性质与灭菌时间；蒸汽和介质性质（酸性碱性中性）低温间隙：6080，1h，放置24h，重复35次（热敏）,.,3）射线（应注意安全性和稳定性）射线：60Co和137Cs（维生素、抗生素、生物制品、中药制剂等）常温、穿透性强、热敏药；费高，药物降解。紫外线：254nm作用最强，表面灭菌微波：300兆赫300千兆赫（适用水性液的灭菌）4）滤过灭菌（0.20.3um微孔滤膜，G6或6号垂熔滤器）应进行无菌检查，滤器使用脂溶性水溶性（角膜）水溶性药物易通过巩膜3.附加剂和制备过程附加剂：pH调节（常用磷酸盐、硼酸盐，抑菌作用）；渗透压（NaCl)；抑菌剂(有机汞等)；粘度（MC、PVA、PVP）、稳定剂、增溶剂、助溶剂等制备过程灭菌后无菌灌封,.,第四章固体制剂-1,.,一、粉体学简介粉体学概念、性质和粉体的应用1、粉体学概念研究固体粒子集合体的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。,.,2、粉体的性质：1）粒径和测定方法熟悉筛、目、粒径的对应数值；2）比表面积3）空隙率4）密度真密度粒密度松密度（堆密度、表观密度）5）流动性（注意：休止角40o、流出速度）改善流动性的方法：制粒、粗粉、球形、干燥、助流剂6）吸湿性（注意：CHR定义、混合物的CHR计算、意义）7）润湿性,.,3、粉体在药剂学中的应用粉体颗粒的粒度将影响：1）外观、色泽、味道、含量均匀性2）毒副作用、释药速度、生物利用度3）稳定性（化学、物理）和制备工艺,.,二、散剂1、散剂的概念和特点散剂的概念：一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。可内服或外用。散剂的特点：1）粒度小、比表面积大、易分散、起效快；2）外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；3）制备简单，易于分剂量；4）运输、贮存方便。,.,2、散剂的制备方法、质量检查与包装储存制备工艺流程：物料前处理粉碎筛分混合分剂量质量检查包装贮存质量检查：均匀度；水份（9.0%）；装量差异（限度）；包装贮存：密闭防潮CHR的意义,3、散剂的常用设备,.,三、颗粒剂1、颗粒剂的概念和特点颗粒剂的概念：将药物与适宜的辅料配和而制成的颗粒状制剂。颗粒剂的特点：1）可直接吞服或水中冲饮；2）应用方便，溶出、吸收快；3）分为可溶、混悬和泡腾型。2、颗粒剂的制备方法、质量检查与包装储存制备方法：制软材制粒干燥整粒袋装质量检查：1）外观2）粒度（1号筛的重量8%）3）干燥失重2.0%4）溶化性（可溶、混悬和泡腾型要求不同）5）装量差异,.,四:片剂（Tablets）一、概述1.片剂概念和特点1）概念：药物+辅料均匀混合片状制剂2）特点：A、性状稳定、剂量准确、生产成本及售价较低；B、运输、贮存、携带、使用方便；C、可制成速释、缓控释、咀嚼、口含等不同类型。,.,2.种类和质量要求1）分类及基本定义（关键词）：普通压制和包衣片咀嚼片、口含片、舌下片、口崩片泡腾片、分散片（211、3分钟、180m）多层片、植入片（无菌）、溶液片（外用）缓、控释片2）质量要求硬度、外观、含量与片重、脆碎度、溶出度与释放度、卫生学等,.,二、片剂常用辅料分为四类：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂,.,1、填充剂,.,2、润湿剂（起粘）和粘合剂,.,3、崩解剂（吸水膨胀或产气）,崩解剂加入方法：内加（25-50）、外加（75-50）或内外加（片重的5-20）,.,4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）,.,三、粉碎、筛分与混合,.,（一）.粉碎1、粉碎的概念将大块物料破碎成小颗粒或粉末的过程。2、粉碎方法闭塞与自由、开路与循环、干法与湿法、混合和单独、低温粉碎3、粉碎设备球磨机：贵重、无菌、干湿均可、可加入惰性气体保护冲击式粉碎机：万能粉碎机气流式粉碎机：超微粉碎（3-20m）热敏性、低熔点、无菌胶体磨：混悬剂、乳剂4、影响因素物料的性质产品粒度要求粉碎设备,.,（二）.筛分1、筛分的概念将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。2、影响因素粒径范围、形状、含湿量、设备3、设备旋动筛：测定粒度分布；少量、剧毒、刺激性药物使用振荡筛：振荡具有三维性冲眼筛：金属、不易变形；适用药丸编织筛：金属及非金属；可用于细粉，对药物稳定注意：粉末粒度的分级,.,（三）.混合1、混合的概念两种以上组分的物质均匀混合的操作。2、混合方法搅拌、研磨、过筛小剂量、剧毒、贵重药物（等量递增）3、设备容器旋转（V型、水平转筒）和容器固定型（槽型）,.,四、制粒、干燥与压片,.,（一）、制粒1、制粒目的A、改善原辅料的流动性，增大物料的松密度，使空气逸出；B、改善了原辅料的粘合性、可压性；C、避免粉末分层；D、小剂量药物通过制粒达到含量均匀、分散良好、色泽均匀；E、避免细粉飞扬；F、适宜的润湿剂和粘合剂可增加溶出速率。2、湿法制粒与干法制粒的方法3、其他制粒方法与设备特点挤压、流化、喷雾、高速搅拌,.,（二）、干燥1、概念利用热能除去湿物料中水份或其它溶剂的操作过程。2、方法操作方式-连续及间歇；操作压力-真空及常压；热量传递方式-传导、对流、辐射、介电。3、基本原理当物料表面的水蒸汽压大于热空气中的水蒸汽分压时，物料表面水蒸气扩散，物料水分气化，物料内部的水分向表面迁移。平衡与自由水（除去难易程度）结合与非结合水分（物理化学、机械）干燥速率（定义）和相对湿度RH,.,4、干燥的影响因素恒速干燥阶段（类似纯水气化）受物料外部条件的影响，取决于物料表面水分的气化速率。降速干燥阶段，物料内部水分向表面扩散，取决于物料的结构、形状、大小。（注意：临界点、强化途径的概念）5、干燥设备箱式、流化、喷雾、红外、微波、冷冻,.,（三）、整粒与混合目的润滑剂和挥发油空白颗粒法,.,（四）、压片压片的重要前提条件：良好的流动性和可压性压片机：单冲和多冲1、制粒压片和直接压片的方法（1）、湿法制粒压片制软材制粒干燥整粒总混压片（2）、干法压片（遇湿热不稳定的药物）a.结晶压片；结晶性药物（可压性及流动性好）b.干法制粒；湿、热敏感性药物c.粉末直接压片；对辅料、压片机有较高的要求,.,2、片剂成型片剂成型物理压缩1）挤压颗粒塑性及弹性形变具有较大比表面积和自由能的新生颗粒以较强的结合力+静电力片剂2）挤压颗粒局部升温熔融重结晶形成固体桥片剂,.,3、片剂成型影响因素（1）药物可压性。塑性可压性好；弹性可压性差（2）熔点和结晶形态。熔点低，硬度大；立方和树枝状结晶可压性好，鳞状及针状结晶不能直接压片；（3）处方4大辅料。粘合剂量大，易成型；润滑剂量过大会降低颗粒间结合力（4）水分。适宜水分：润滑颗粒，使其靠近利于成型；利于形成固体桥；（5）压力和加压时间。压力大，加压时间长利于成型,.,4、片剂制备中可能发生的问题及解决方法（1）裂片（2）松片（3）粘冲（4）片重差异超限（5）崩解迟缓（6）溶出超限（7）片剂含量不均匀,.,5、固体制剂溶出理论,Noyes-Whitney方程（溶出理论）用以说明固体药物的溶出规律：dC/dt=kSCsdC/dt溶出速度K为溶出速度常数S溶出质点暴露于介质的表面积（药物粒子的表面积）Cs药物的溶解度溶出度：药物粒径；共研磨；固体分散体；载体吸附,.,6、片剂的崩解机理及影响因素,1）崩解机理a、可溶性成份溶解形成孔洞，片状难以维持而蚀解溃碎；b、原颗粒间“固体桥”溶解，结合力消失；c、遇水产气辅料的存在；d、吸水膨胀，片剂结合力被瓦解；e、湿润性。吸水后产生润湿热，使内部空气膨胀，造成崩解。,.,（2）崩解影响因素a、原辅料的可压性；可压性好，崩解慢。b、颗粒的硬度；颗粒硬度小，易压碎，片孔小，崩解慢。c、压片力；压力大，崩解慢。d、表面活性剂；疏水性片剂表面接触角大于900，水分无法透入空隙，崩解难；亲水性药物不加。e、润滑剂；疏水性润滑剂，不利于水分透入。f、粘合剂；粘合剂用量大，崩解慢；g、崩解剂；h、片剂贮存条件；,.,五、包衣1.目的a、控释b、缓释c、掩味d、防潮、避光、隔离空气e、防止配伍变化f、改善外观2、种类a、糖衣b、薄膜衣；（胃溶、肠溶、水不溶衣）,.,2、包衣方法1）滚转包衣：包衣锅2）悬浮包衣：流化或沸腾包衣3）压制包衣：干法包衣3、包衣设备普通包衣锅、高效包衣锅,.,4、包衣材料与工序,.,包衣辅助性辅料：增塑剂丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯遮光剂二氧化钛色素苋菜红、胭脂红、柠檬黄等食用色素,.,六、片剂的质量检查、包装储存1、外观性状2、片重差异3、硬度（29.439.2N）和脆碎度（70%)和释放度5、包装七、片剂的处方设计及举例处方分析,.,第五章固体制剂-2(胶囊剂、滴丸和膜剂),.,一、胶囊剂1、胶囊剂的概念、特点、分类胶囊剂的概念：“填装”硬胶囊或“密封”于软胶囊固体制剂胶囊剂特点1）、掩味或提高稳定性2）、提高生物利用度3）、液态药物软胶囊4）、缓释或控释胶囊剂分类硬胶囊剂、软胶囊剂、肠溶胶囊剂（缓、控释）,.,2、胶囊剂的制备方法、质量检查与包装储存制备方法：1）硬胶囊：（注意工艺流程、环境条件、胶囊型号）2）软胶囊：（注意囊壁组成、药物与附加剂、基质吸附率）3）肠溶胶囊：甲醛交联、包衣质量检查：1）外观；2）水分；9%3）装量差异；4）崩解度与溶出度。包装贮存温度25，湿度25%的外用半固体制剂,.,2.常用基质1）油脂性基质：包括烃类、油脂类、类脂类凡士林+石蜡+羊毛脂羊毛脂、蜂蜡和鲸蜡（w/o辅助乳化剂，对o/w有稳定作用）硅酮（即二甲基硅油）不宜用于眼膏2）乳剂型基质的乳化剂和稳定剂“冷霜”（w/o）、“雪花膏”（o/w）肥皂类：一价皂：钾、钠、胺（o/w，忌阳离子）多价皂：钙、镁、铝（w/o，耐酸性差）高级脂肪醇等：十六醇、十八醇、SLS（SDS）多元醇酯：吐温、司盘等表面活性剂3）水溶性基质：甘油明胶PEG（4000+400）水溶性高分子材料（如纤维素类MC、CMC-Na）,.,3.制备方法研和法、熔和法和乳化法研和法：小量制备乳化法有3种方法：两相同时掺和、分散相连续相；连续相分散相4.质量评价及包装贮存1）质量评价：粒度、装量、微生物和无菌、主药含量、物理性质、刺激性、稳定性；药物释放、穿透、吸收；熔点、黏度和稠度；外观、pH值；渗透试验（离体皮肤法和半透膜扩散法）2）贮存：常温下避光、密闭，温度不宜过高或过低。,.,二、眼膏剂1.概念：眼用、灭菌软膏剂2.特点：疗效持久、降低摩擦、适用水不稳定药物3.质量要求：与软膏剂相似，但不得有金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌；手术和创伤用不得加抑菌剂和防腐剂质量检查（特殊：金属性异物、颗粒细度）4.制备方法：与软膏剂相似；但生产环境要求类似注射剂,.,三、凝胶剂1、概念：均一、混悬和乳化型的胶状半固体制剂2、分类：单相分散系统：水性和油性；双相分散系统：药物胶体微粒以网状结构存在液体中，混悬型；3、常用基质：卡波姆carbomer、海藻酸钠、纤维素衍生物（MC、CMCNa）、液体石蜡脂肪油等4、制备方法：药物水基质（或已溶胀好）保湿剂防腐剂等混均典型处方分析5、质量检查与包装、贮存：质量检查：最低装量、微生物限度、均匀、保持胶状包装、贮存：避光、密闭，25以下（应防止结冰）,.,四:栓剂1、栓剂概念、特点和质量要求概念：药物+基质固体制剂（人体腔道）种类：直肠、阴道、尿道等特点局部：通便、止痛、止痒、抗菌消炎等全身：不受胃肠环境的影响；对胃肠无刺激；可避免肝首过；吸收干扰小于口服；特殊病人便用；给药不便。质量要求：外观、体内有效、体外适宜贮存,.,2.常用基质基质要求：（7点）来源及组成、水值、熔距、固化点、皂化价、酸价、碘价等1）油脂性基质（融化）：可可豆脂天然多晶型半合成脂肪酸甘油酯合成脂肪酸酯2）水溶性基质（溶解）：甘油明胶PEG非离子表面活性剂：吐温61、Poloxamer188（PluronicF68）聚氧乙烯单硬脂酸酯（Myrij52“S-40”）,.,3.影响吸收的因素吸收机理：被动扩散1）生理因素：给药距离（2cm）、pH和保留时间2）药物性质：溶解度大、分子型、粒径小药物易吸收3）处方组分：基质溶解特性与药物相反，利于药物释放吸收；适宜表面活性剂有促吸收作用4.制备方法热熔（常用）、冷压和捏搓法置换价：药物重量与同体积基质重量之比。5.质量评价和质量评价：重量差异、融变时限（油性30，水性60，）、熔距、体外溶出和体内吸收包装贮存:独立包装、一般贮存30（应密闭、低温贮存）,.,第七章气雾剂,.,一、气雾剂1.概念：药物+适宜抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂（局部或全身作用）内容物喷出形式：细雾状、烟雾状、泡沫状或细流给药途径：呼吸道、皮肤和腔道（空间消毒与杀虫）2.特点：优点：起效快、稳定性高、生物利用度高，可避免首过、刺激性小（创面）、定量准确（多剂量）不足：成本高、有一定危险性和毒性、吸收差异大、不适或抛射剂的刺激性及毒性（多次给药部位）,.,3.其它属于气雾剂剂型的制剂概念和质量要求1）喷雾剂：（不含抛射剂）借助手动泵的压力、压缩气体（空气、O2、CO2、N2）将内容物雾化喷出。质标类似气雾剂，内压较高，容器耐压性要求高。2）吸入粉雾剂：微粉化药物与载体经干粉吸入装置，患者主动吸入雾化（仅肺部给药）。药物粒度10m，流动性好等。4.分类1）按分散系统（溶液、乳剂和混悬型）2）按相组分（二相和三相：气、固、液）3）按医疗途径（吸入、皮肤和腔道粘膜、环境消毒与杀虫）,.,5.质量要求无毒、无刺激、耐压、安全、雾化好、剂量准确，创面用应无菌（烧伤、创伤、溃疡等）6.药物吸收影响因素药物吸收：主要是肺部吸收。面积大、囊壁薄、血流量大（快速吸收、有注射效果）影响因素：1）药物性质：分子量小、脂溶性大的药物易于吸收2）微粒大小：0.55m（药典规定：三相酸性，酯酰胺）举例氧化：酚、烯醇、芳胺、不饱和键等（金属离子催化）其他（异构化、聚合、脱羧等）,.,6.药物制剂降解影响因素及稳定化方法1）处方因素pH（pHm）和广义酸碱催化（给质子为酸，得质子为碱）磷酸盐、醋酸盐缓冲液对青霉素类有催化，浓度大、催化强溶剂（介电常数）：lgk=lgk-kZAZB/可知：同电荷（ZAZB0）反应，稳定性（加有机溶剂甘油、乙醇等）异电荷（ZAZB0）反应，稳定性（加水）；分子型（ZAZB=0）反应，不影响稳定性。离子强度（）：lgk=lgk0+kZAZB1/2可知：同溶剂亦有3种情况表面活性剂：双相作用（月桂醇硫酸钠SLS提高苯佐卡因稳定性；吐温降低VD稳定性）辅料：MS阿司匹林稳定性；PEG氢化可的松,.,2）环境因素温度：VantHoff（10，速度增加24倍，经验式）Arrhenius（定量公式，lgk=-E/2.303RT+lgA）光线（辐射能）：波长短，能量高（避光）空气（氧气）：通惰性气体（N2、CO2），加抗氧剂金属离子（催化）：选优质原辅料，加金属螯合剂温度和水分（对固体制剂）包装材料（玻璃、金属、塑料、橡胶等）塑料特征：透气、透湿、吸附（药包材的“装样试验”）3）其他稳定化方法改进剂型（液固）和工艺（湿法干法）包裹或包合（微囊、CD包合物、包衣等）稳定衍生物（药化手段）改善包装和加干燥剂等,.,8.稳定性试验方法（影响因素、加速和长期试验）基本要求：中试样品、质标一致、方法专属可靠。1）影响因素试验（去包装，一批样品，10天内）高温、高湿、强光2）加速试验（上市包装，三批样品，6个月内）试验条件：402，755%RH3）长期试验（留样观察，三批样品，36个月内）试验条件：按产品要求（不得用“室温”）,.,9.有效期和贮藏条件1）有效期：年份4位数、月份2位数(t0.9)2）贮藏条件冷处：210；阴凉处：微晶（低共熔物）（随载体量变化可互变）2）缓释原理：网状骨架、弯曲孔道（生物利用度高）4、固体分散物的验证和类型1）热分析DTA、DSC2）X射线衍射3）红外光谱,类型1）简单低共熔混合物：微晶态2）固态溶液：分子态3）共沉淀物：无定形物,.,二、包合物（分子胶囊）1.概念和特点1）概念：一种分子包嵌于另一种分子的空穴结构复合物2）特点：同微囊相似。2.包合材料和包合方法1）包合材料：（CYD）葡萄糖分子数678-CD：空穴适中；溶解度小且随温度变化较大衍生物：水溶性（增加难溶性药物溶解度，注射,羟丙基HP-CD）疏水性（缓控释,乙基化-CD）2）包合方法：饱和水溶液、研磨、冷冻和喷雾干燥饱和水溶液：调温和pH、加有机溶剂3.包合物验证X-衍射、IR、MNR、UV、荧光法、热分析、溶出度,.,三1.基本概念和分类1）TDDS或TDS定义：载体使药物选择性地浓集于病变部位（靶区）理想：定位、浓集、控释、无毒可生物降解（4要素）2）分类：按制剂：主动、被动和物理化学靶向按靶区：靶组织和器官、细胞、细胞内3）重要基本概念被动靶向制剂：微粒吞噬（生理特征）主动靶向制剂：表面修饰（导弹定位）物理化学靶向：磁性、热和pH敏感、栓塞性微球等,.,2.脂质体、靶向微乳、微球和纳米粒1）脂质体概念和特点脂质体=类脂小球=液晶微囊：药物被包封于类脂质双分子层内微型泡囊（主要膜材：磷脂+胆固醇）重要理化性质：相变温度（胶晶液晶）和荷电性（影响：脂质体的包封率、稳定性、靶向性等）特点：靶向、缓释、组织相容和细胞亲和性、毒性、提高口服药稳定性等；给药途径：注射（iv、im、皮下）、口服、眼、肺、鼻和皮肤等,.,2）靶向乳剂（淋巴系统亲和性）O/W型iv浓集于肝、脾；W/O型（口服、im和皮下）淋巴器官和系统；W/O/W和O/W/O型（口服或注射）淋巴（亲和性）特点：AUC，抑制转移（肿瘤），淋巴靶向3）微球（和微粒）靶向、缓释定义：1250nm球体或类球体；粒状物（微粒）；一般采用生物降解材料（蛋白类、糖类和聚酯类）分类：普通型、栓塞型和磁性4）纳米球（囊）靶向、缓释、提高疗效、毒性定义：101000nm（固态胶体粒子）,.,3.主动、物理化学靶向制剂和前体靶向药物1）主动靶向制剂：修饰载体结构（目的：避免吞噬、改变自然分布、与受体特异性结合）长循环脂质体（PEG增加亲水性）免疫脂质体（抗体或抗原技术，专一性）糖（残）基修饰：半乳糖残基肝实质细胞；甘露糖残基K细胞；氨基甘露糖肺2）物理化学靶向制剂：磁性、栓塞、pH和热敏感3）前体靶向药物：靶区前体药物降解、释放、起效基本条件（4点）：转化酶仅在靶区或表现活性；与受体充分接近；足够量的酶；滞留足够时间双重前体药物（前体再衍生化改善稳定性和转运）,.,四、微型胶囊1.微囊概念、特点1）概念：将固或液态药包裹在高分子材料中形成“微小囊状物”。2）特点：稳定性（隔离、液固、配伍）；疗效（防止失活、缓控释、靶向）；刺激性；掩盖不良嗅味；,.,2.常用囊材、微囊化方法及质量评价1）囊材：天然（蛋白质类和植物胶类：明胶、白蛋白、阿拉伯胶等）、半合成（CMC-Na、EC、CAP）合成（聚酰胺、硅橡胶、聚乳酸PLA）2）微囊化方法：、物理化学、物理机械和化学法物理化学：单、复凝聚、溶剂-非溶剂、改变温度和液中干燥法物理机械：喷雾干燥法、喷雾凝聚法、空气悬浮法（流化床）化学法：界面缩聚法、辐射交联法3）质量评价（形态、粒径、含量、释放等）载药量=（微囊内含量/微囊总重量）100%包封率=（微囊内含量/药物投入总量）100%,.,3.释药机理和影响因素1）机理：透过囊壁扩散随着囊壁溶解而释放随着囊壁消化降解2）影响因素：8点粒径囊壁的厚度囊壁的理化性质药物的性质附加剂的影响工艺条件与剂型pH值的影响粒子强度的影响,.,三、微丸（2.5mm，一般装胶囊）微丸的概念、特点、制备方法概念：油溶性水溶性；分子量小大；分散状态（溶液混悬；微粉细粒）基质：乳剂动物油脂羊毛脂植物油烃类；影响pH（分子型问题）；水合作用（有利）；促（渗）进剂：DMSO及其衍生物；氮酮（Azone）类；醇类（低级）；表面活性剂（阳阴离子）；挥发油和尿素、氨基酸类衍生物等皮肤：种族、个体、年龄、性别、部位、病理或破损等,.,3.常用材料和制备方法1）控释膜材：均质膜（乙稀乙酸乙烯共聚物EVA）和微孔膜（聚丙烯）2）骨架材料：PVA、醋酸纤维素等合成高分子材料3）压敏胶（不干胶）：聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷（3类）4）其它：背衬（复合铝箔）；保护膜（塑料膜或光滑纸）5）制备方法：涂膜复合、充填热合和骨架粘合4.质量评价特征：重量和面积差异；含量均匀度（20%）（3）润滑剂：MS（Vc和阿司匹林）、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡；PEG（聚乙二醇）和SLS（或SDS、十二烷基硫酸钠）（水溶性、增加溶出）（4）润湿剂：乙醇和水,.,（5）干粘合剂：预胶化淀粉、MCC、PVP、糖粉（6）溶液性粘合剂：所有亲水性高分子材料溶液（如：淀粉浆、CMC-Na溶液、HPMC溶液等）；若在液体制剂中均具有助悬、增粘稠作用（7）肠溶材料：虫胶、CAP（邻苯二甲酸醋酸纤维素或醋酸纤维素酞酸酯）、HPMCP（羟丙甲纤维素酞酸酯）、HPMCAS（醋酸HPMC琥珀酸酯）、CMEC（羧甲基乙基纤维素）、丙烯酸树脂（Eudragit）、（丙烯酸树脂为胃溶材料）（8）难溶性材料：EC（乙基纤维素）、CA（醋酸纤维素）、高渗和低渗型丙烯酸树脂（作为缓控释材料）（9）水溶性材料：MC（甲基纤维素）、HPC、HPMC、PVA（聚乙烯醇）等均可作为胃溶材料,.,PEG（可溶于水和醇）（1）低分子（4000）：固体分散体载体、润滑剂、打光剂PVP（可溶于水和醇）（1）干粘合剂、溶液性粘合剂（醇溶液或水溶液）（2）