GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂幻灯

浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂,GLP-1与2型糖尿病利拉鲁肽的研发和优势肠促胰素类药物的比较利拉鲁肽的储存和使用,主要内容,葡萄糖,-细胞数量减少,-细胞肥大,肝葡萄糖输出,+,-细胞功能失调,-细胞功能失调,UngerRH.Metabolism.1974;23:581.,2型糖尿病患者胰岛功能失调,既往各种治疗2型糖尿病的药物,葡萄糖吸收,肝糖过度生成,细胞功能失调,胰岛素抵抗,DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281303.BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.2003:14271483.,胰腺,葡萄糖,肌肉和脂肪组织,肝脏,二甲双胍,噻唑烷二酮类,二甲双胍,磺脲类,格列奈类,噻唑烷二酮类,糖苷酶抑制剂,胃肠道,二甲双胍,胰岛素,胰岛素,胰岛素,6.2%正常值上限,HbA1c中位数(%),常规治疗*,时间(年),罗格列酮,现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化,UKPDS34.Lancet1998:352:85465;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):242743,*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704,以往的治疗增加体重和低血糖风险,体重（kg）,低血糖发生率*（%）,罗格列酮二甲双胍格列本脲,p15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍,胰岛素,格列本脲,二甲双胍,12年中体重增加最高达8kg,胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素,一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2肠促胰素家族成员肠促胰素是天然血糖调节肽GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素2,1.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:34348;2.Drucker368:16961705,胰腺,胃,心脏,大脑,肝,AdaptedfromBaggio213157,肠,心血管保护功能,饱腹感学习能力和保护神经系统(动物实验),胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,胰岛素合成,葡萄糖依赖性胰高糖素分泌,GLP-1具有多种重要生理作用,GLP-1,L细胞分泌GLP-1被DPP-4分解,GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性,安慰剂(PBO),人GLP-1,Naucketal.Diabetologia1993;36:7414,Mean(SE);n=10;*p0.05;type2diabetespatients(n=10),时间(分),胰岛素反应（胰岛素，mU/L）,nmol/L,180,60,120,0,2型糖尿病患者肠促胰素效应降低,对照组(n=8),2型糖尿病患者(n=14),时间(分),胰岛素反应（胰岛素，mU/L）,nmol/L,180,60,120,0,肠促胰素效应,2型糖尿病患者肠促胰素效应降低,AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia.1986;29:4652.Copyright1986Springer-Verlag.,药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用,Vilsblletal.Diabetologia2002;45:11119.9Hjbergetal.Diabetologia200810,由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1,GLP-1与2型糖尿病利拉鲁肽的研发和优势肠促胰素类药物的比较利拉鲁肽的储存和使用,主要内容,被DPP-4降解失活,7,37,9,Lys,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,酶切高清除率(49L/min),T=1.52.1分钟(IVbolus2.525.0nmol/L),AdaptedfromBjerreKnudsen.JMedChem2004;47:412834;Vilsbll.JClinEndocrinolMetab2003;88:2204,人GLP-1半衰期短，临床应用受限,在多个位点酰化GLP-1可实现一天一次注射,BjerreKnudsenetal.JMedChem2000;43:16649,利拉鲁肽同型物的半衰期与脂肪酸侧链长度有关,Madsenetal.JMedChem2007;50(24):612632,C11脂肪酸,C16脂肪酸(利拉鲁肽),C12脂肪酸,C18脂肪酸,利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物,Knudsenetal.JMedChem2000;43:16649;Degnetal.Diabetes2004;53:118794,天然人GLP-1,被DPP-4降解,利拉鲁肽,C-16棕榈酰脂肪酸,与人GLP-1氨基酸同源性高达97%；通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型,皮下吸收缓慢不易被DPP-4降解半衰期达13小时,利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟,血液中的单体与白蛋白结合避免被肾脏快速清除肽链脂肪酸,药物制剂和皮下组织中的七聚体,Steensgaardetal.Diabetes2008;57(suppl.1):A164(abstract552-P),其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构,利拉鲁肽可达到稳定的高药理学浓度,Agersetal.Diabetologia2002;45:195202,单变量模式：给药3次后达到稳态,血浆利拉鲁肽(pmol/L),时间(天),2,12,6,8,10,4,6000,4000,2000,8000,9,11,7,3,1,5,13,30个基准点制成的曲线模型,每日一次利拉鲁肽可24h控制血糖,安慰剂,利拉鲁肽(6g/kg每日一次，皮下注射),Degnetal.Diabetes2004;53:118794,利拉鲁肽药代动力学特点,类似于天然GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢DPP-4切断自N端的Ala8Glu9间位点中性肽链内切酶（NEP）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物体内代谢完全仅6和5的代谢产物经尿液和粪便排出泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽,Malm-ErjefaltM.Drugmetabolismanddisposition2010;38(1944-53).,肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学,1.JacobsenLetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A1372.FlintAetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A145,肾脏受损1,肝脏受损2,肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加,Earlyuseofliraglutide,利拉鲁肽3期临床试验涵盖了T2DM治疗的各个阶段,Liraglutidemonotherapyvs.SULEAD-3,Liraglutide+metvs.SU+metLEAD-2,Liraglutide+SUvs.TZD+SULEAD-1,Liraglutide+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4,Liraglutide+met+SUvs.glargine+met+SULEAD-5,Liraglutide+metand/orSUvs.exenatide+metand/orSULEAD-6,Liraglutide+metvs.sitagliptin+metLiravs.DPP-4i,Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:47381(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:204655(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:3947(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010:375;144756(Liravs.DPP-4i);1796study,NovoNordisk,dataonfile.,LEAD,LiraglutideEffectandActioninDiabetes;TZD,thiazolidinedione;met,metformin,Liraglutide+metvs.SU+met1796(China),与对照药物相比，利拉鲁肽可降低HbA1c1.21.6%,LEAD-1联合SU,LEAD-2联合MET,LEAD-4联合MET+TZD,LEAD-5联合MET+SU,LEAD-3单药治疗,*,*,*,*,*,HbA1c下降(%),ChangeinHbA1cforoverallpopulation(LEAD-4,-5,-6,LiravsSita);add-ontodietandexercisefailure(LEAD-3);oradd-ontopreviousOADmonotherapy(LEAD-2,-1).*p0.01,*p0.0001vs.activecomparator.Datafromcoretrials,LEAD-6联合METSU,*,Liravs.sita联合MET,*,*,8.3,8.2,8.6,8.5,8.4,8.5,8.5,8.4,8.4,8.3,8.4,8.4,8.4,8.3,8.2,8.1,8.4,8.4,8.5,8.3,8.4,8.3,基线HbA1c(%),LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:47381(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:204655(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:3947(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:144756(liravs.sita),*,*,利拉鲁肽较磺脲类药物低血糖风险低,利拉鲁肽低血糖风险低，主要归因于葡萄糖浓度依赖的机制利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲(p0.0001)HbA1C数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加,Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P),低血糖事件/患者年,26周HbA1c(LOCF),6,5,4,3,2,1,0,6,6.5,7,7.5,8,磺脲类(格列美脲),利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,LEAD研究荟萃分析:仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标,*p0.0001和*p0.05vs.利拉鲁肽1.8mg;p0.0001和p0.001vs.利拉鲁肽1.2mgBID,每日两次;HOMA-B,-细胞功能评价稳态模型；OD,每日一次;P/IR,胰岛素原：胰岛素比值:-细胞压力测定,Matthewsetal.Diabetes2010;59(Suppl1):A401(1513-P),早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的细胞功能,治疗,利拉鲁肽,利拉鲁肽,罗格列酮,格列美脲,艾塞那肽,安慰剂,与对照药物相比，利拉鲁肽可降低体重达3.4kg,LEAD-1联合SU,LEAD-2联合MET,LEAD-4联合MET+TZD,LEAD-5联合MET+SU,LEAD-3单药治疗,*,*,*,*,*,*,*,体重的变化(kg),LEAD-6联合METSU,*,Liravs.Sita联合MET,*,*,*,*,*p0.01,*p0.0001vs.activecomparator;p0.01,p0.0001vs.placebo.Activecomparatorsvs.placebonotshown.Datafromcoretrials,LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:47381(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:204655(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:3947(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:144756(liravs.sita),利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHg,Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:47381(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:122430(LEAD-4);Buseetal.Lancet2009;374(9683):3947(LEAD-6);Colagiurietal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5),复合终点(HbA1c7.0%,无体重增加和低血糖)达标率高,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,达标比率(%),8%*,格列美脲,(n=490),6%*,罗格列酮,(n=231),利拉鲁肽1.8mg,(n=214),利拉鲁肽1.2mg,(n=210),14%*,西格列汀,(n=210),LEAD研究,利拉鲁肽vs.西格列汀,Liraglutide1.8mgissuperior(*p0.01;*p0.0001);Liraglutide1.2mgissuperior(p0.0001)Percentagesarefromlogisticregressionmodeladjustedfortrial,previoustreatmentandwithbaselineHbA1candweightZinmanetal,Diabetologia2009;52(Suppl1):S292;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447-56,