高等有机化工工艺学- 酰胺的合成方法ppt课件

第11章酰胺和酰亚胺，第1节N-酰化和N-烷基化反应，第1节氨或胺与羧酸的酸化反应，羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法。该反应是平衡反应，因此使用过量的反应物之一或除去反应中产生的水有利于平衡向产物方向的转移。除去水的方法通常是通过向反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。如果非挥发性羧酸与胺反应，生成的水可以在被直接加热的同时被蒸馏出来。如果是挥发性氨或胺，可以将氨或胺引入熔融羧酸中进行反应。将-羟基乙酸和苄胺在90下共加热，蒸馏出生成的水和过量的苄胺，从而生成。-羟基乙酰苄胺。将氨气引入加热至185的丁酸中，生成丁酰胺，产率为84%。反应产生的水也可以通过化学脱水剂除去。五氧化二磷、三氯氧磷、三氯化磷等含磷化合物是较早使用的脱水剂。此外，三苯基膦-多卤代甲烷、三苯基膦NBS、三苯基膦-二硫化物、三苯基膦-硫代酰胺、三苯基膦-六氯丙酮、二苯氧基磷酰氯(PhO)2POCl、亚磷酸酯-苯并三唑、N-苯基氯代磷酰胺苯基PHOPNH6H5CL)、苯并三唑的含磷衍生物如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-氧基)三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(PyBOP)和磷它们具有产率高、条件温和的特点，已被广泛应用于肽合成中。除了上述磷试剂之外，三甲基氯硅烷、四氯化硅、四氯化钛、三氟化硼-乙醚、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺、3-乙基-1-(3-二甲基丙基)碳二亚胺、N，N-羰基二咪唑三氟甲磺酸盐(CBMIT)、碘化-1-甲基-2-卤代吡啶盐、对硝基苯磺酰氯(NsCl)、苯磺酰氯、甲基和对甲苯磺酰氯、二叔焦碳酸酯BocO，N，N，N，N都是羧酸与胺缩合的有效试剂。下述羧酸在四氢呋喃中与DCC反应，第一个教师生成活性酯，然后与胺反应生成酰胺，产率为90%。丁二酰胺在220-225下加热生成琥珀酰亚胺。氨或胺与酰卤的酰化反应是合成酰胺最简单的方法。脂肪胺和芳香胺可以用酰卤快速酰化，以高产率(80%-90%)生成酰胺。由于酰氯和胺之间的反应通常是放热的，有时非常剧烈，所以反应通常在冰冷却下进行，并且一定量的溶剂也可以用来降低反应速度。常见的溶剂有二氯乙烷、乙醚、苯、四氯化碳、甲苯等。因为碱可以中和反应产生的卤化氢，所以碱通常在反应中用作酸结合剂。除了无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。常用的有机碱包括三乙胺、吡啶、喹啉等。酒石酸酰氯和苄胺在冰浴中在四氢呋喃中顺利反应形成酰胺，而酒石酸的构型保持不变，一些金属如锌和锡能催化酰胺的形成。在多肽合成中，锌被用作催化剂以高速和高产率产生肽键。该反应可以在甲苯或四氢呋喃中进行，无需氨基酸的外消旋化。室温下，在氯化锂的催化下，邻苯二胺可以被乙酸酐以高产率酰化成双乙酰邻苯二胺。第三，氨或胺与酸酐的酰化反应类似于酰卤，也可用作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此它与胺的反应速度比酰卤慢。反应可以用酸催化，常用的催化剂有硫酸、过氧酸等。最近发现氯化锂是一种有效的催化剂。除了胺可以被酰化之外，氢氯当具有RRCH2NH2结构的伯胺被乙酰化时，主要产生N，N-二乙酰基化产物。当具有结构式RRCHNH 2的伯胺被乙酰化时，生成N-乙酰化和N，N-二乙酰化的混合物。当结构为RR1R2CNH2的伯胺被乙酰化时，仅获得N-乙酰化产物。嘿。IV，氨或胺与酯的酰化，酯的氨解广泛用于酰胺的合成。氨和非空间位阻胺是常用的氨化剂，其中前者更常用。L-苯丙氨酸甲酯在室温下与浓氨水反应生成相应的酰胺，产率高，氨基酸的构型保持不变。在氮气保护下，哌嗪和酯共加热以高产率生产N-酰基哌嗪。酯的氨解速率与酯和胺的结构有关。通常酯的氨解是由碱性试剂催化的。许多活性酯(如氰甲酯、对硝基苯酯、异丙烯酯等。)能在温和的条件下与胺快速反应，并已广泛用于肽链合成。对硝基苯酯是一种常用的活性酯。苄氧羰基-L-丁酰基-L-亮氨酸对硝基苯酯在三乙胺存在下能与甘氨酸乙酯盐酸盐顺利反应。苯甲氧基氯。五、氨或胺与酰胺的酰化反应(自学)六、氨或胺与叠氮化物的酰化反应(自学)七、氨或胺与烯酮的酰化反应(自学)八、胺与一氧化碳的酰化反应(自学)九、酰胺与酰亚胺的N-烷基化反应、酰胺与强碱的反应可生成酰胺的金属盐，后者可进一步与卤代烃或硫酸二烷基酯反应生成N-烃基酰胺。常用的强碱试剂有酰胺钠-液氮、二甲基亚砜或氢氧化钠的二甲基甲酰胺溶液、叔丁醇钾的乙醚溶液、乙醇钠的乙醇溶液等。芳族酰胺和氢化钠在甲苯中回流，酰胺被去质子化形成钠盐，并且在季铵盐存在下生成N，N-二烷基芳族酰胺。在氢氧化钾的存在下，酰胺和卤代烃可以在强极性非质子溶剂如二甲基亚砜中成功地进行N-烷基化。该方法的特点是可以避免使用酰胺钠、氢化钠等强碱性金属试剂。在相转移催化剂四丁基硫酸氢铵的存在下，以氢氧化钠水溶液或固体氢氧化钠/碳酸钾为碱，芳基酰胺的N原子上可以分别引入一个或两个烷基，反应操作方便，收率高。除了作为烷基化剂的卤代烃之外，烯烃还可以在适当的条件下与酰胺进行N-烷基化反应。邻苯二甲酰亚胺能与环己烯在氢氧化钠存在下发生光反应生成N-环己基邻苯二甲酰亚胺。第2节C-酰化反应，1。芳烃与氨甲酰氯的酰化反应，芳香化合物与氨甲酰氯的傅克反应，酰胺基团可以引入到芳香核中生成芳香酰胺。N-未取代的氨基甲酰氯的产率高于N-取代的氨基甲酰氯。当芳香核具有邻位和对位基团时，有利于反应。芳香核上间位基团的存在不利于反应。将氨基氯甲烷和三氯化铝在苯中混合，然后在冷却下加入联苯，在50-80下加热反应生成联苯4-甲酰胺。在三氯化铝的存在下，邻二甲氧基苯与二氯甲烷中的N，N-二苯基甲酰氯反应生成N，N-二苯基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。(2)芳烃或烯烃与异氰酸酯的酰化反应。在三氯化铝的催化下，芳烃与异氰酸酯的反应还可以使芳香核引入氨基羰基，生成N-烃基取代的芳香酰胺。烷基异氰酸酯和芳族异氰酸酯均可平稳反应，其中芳族酯活性更高，几乎以恒定的产率生成N-芳基芳酰胺。反应过程是异氰酸酯首先与三氯化铝形成络合物，然后亲电攻击芳烃。如果芳环有一个给电子取代基，反应就容易了。将苯基异氰酸酯滴加到三氯化铝和苯的混合物中，在80下反应生成N-苯基be将5-氟-2，4-二溴苯腈在90%硫酸中加热，以良好的产率水解成酰胺。腈的水解也可以在碱性介质中进行，但其应用范围不如上述酸性水解那样普遍。由于生成的酰胺在碱性溶液中比腈更容易水解成羧酸，常用的碱性试剂有氢氧化钠水溶液、强碱性离子交换树脂等。在强碱性离子交换树脂存在下，脂肪族二腈水解生成氰基取代的酰胺，产率很高。腈的碱性水解的另一种有效方法是使腈与过氧化氢的碱性溶液反应。该反应通常是放热的，过氧化氢的浓度优选为3%至30%。在二甲基亚砜溶液中，在30%过氧化氢和催化量碳酸钾的作用下，对甲氧基苯甲腈可以快速、高产率地生成对甲氧基苯乙酰胺。在尿素和过氧化氢加合物(UHP)的催化下，腈可以在室温下水解成酰胺。(2)向异氰酸酯中添加有机金属化合物。在室温下，格氏试剂与异氰酸酯在乙醚中反应，生成高产率和快速的N-取代酰胺。由于格氏试剂易于由卤代烃制备，并且N-取代的酰胺通常是良好的晶体，因此该方法可用作有机分析中制备卤代烃衍生物的方法。酰胺在中性或碱性条件下与醛加成，酰胺或酰亚胺能迅速与甲醛反应，高产率地生成N-羟甲基酰胺或N-羟甲基酰亚胺。然而，当较大分子量的醛进行上述反应时，由于进一步缩合，生成了N，N-亚甲基双酰胺。将苯乙酰胺、4%碳酸钾水溶液和40%甲醛水溶液的混合物共加热至溶解，然后生成N-羟基苯乙酰胺。烯烃和腈的加成水解(里特反应)可以在强酸的催化下进行。合成N-取代酰胺是一种重要的方法。反应过程如下：烯烃首先形成碳阳离子，然后与腈形成活性中间体，然后水对其进行亲核加成生成酰胺。最常用的酸性催化剂是85%至95%的硫酸。此外，多磷酸、甲酸、三氟化硼和其他路易斯酸也可以用于这种反应。将异丁烯气体引入冰醋酸-浓硫酸的乙腈溶液中，在室温下反应生成N-叔丁基乙酰胺。Ritter反应不仅适用于烯烃，也适用于在酸的作用下能形成碳正离子的化合物，如醇类、卤代烃类、，-不饱和羰基化合物等。在浓硫酸存在下，苄基-4-羟基-4-苯基六氢吡啶与乙腈反应，以高产率生成相应的酰胺。如果乙腈被氰化钠取代，主要生成烯烃而不是酰胺。第4节氧化和还原反应，即胺的氧化，叔胺可以被催化或化学氧化生成甲酰胺。此外，芳基仲胺也可以被平稳地氧化，但是当脂肪族仲胺被氧化时，产率通常较低。由于N，N-二乙基苯胺可以被氧化成N-乙基甲酰苯胺，据信在反应过程中，烯胺首先被脱氢，然后被进一步氧化。高锰酸钾、高锰酸钾三乙基铵(BTAP)、活性二氧化锰和三氧化铬-吡啶都是氧化叔胺的良好试剂。三丁胺与BTAP在二氯甲烷中于室温反应，即高产率地生产出正丁二胺。在相转移催化剂存在下，三苄胺被BTAP氧化成相应的酰胺，不仅反应条件温和，而且产率高。N，N-二甲基苯胺与过量的活性二氧化锰在氯仿中于室温反应，以良好的产率形成酰胺。叔胺也可以被催化氧化，其中铂是有效的催化剂。该方法的要点是首先氧化底物中的N-甲基，因此甲基可以在分子中存在N-苄基和N-乙基的情况下选择性氧化。在铂的催化下，N，N-二甲基苄胺可以选择性氧化成N-甲基-N-苄基甲酰胺。(2)亚胺的氧化。亚胺可以通过醛与胺的缩合来制备。因此，氧化苯甲醛和苯胺形成的亚胺在四氯化碳中与氯化铬反应生成苯甲酰苯胺。亚胺氧化成酰胺的另一种途径是用过氧酸氧化亚胺形成氮杂环氧乙烷，然后用硫酸亚铁铵处理以进一步氧化成酰胺。苯甲醛和叔丁胺缩合形成的亚胺在二氯甲烷中用过氧乙酸氧化生成N-叔丁基-1-苯基环氧乙烷，然后用硫酸亚铁铵水溶液处理生成N-叔丁基苯甲酰胺，产率98%。由亚胺和过酸形成的氮杂环氧乙烷也可以热裂解形成酰胺，其可以通过在氰化钠和胺的存在下用活性二氧化锰氧化芳香醛或，-不饱和醛一步合成。该方法具有操作简单、产率高的特点。异羟肟酸的还原，异羟肟酸可由酯与羟胺反应制得，并可通过化学试剂或催化氢化还原，以高产率生成相应的酰胺。在活性镍的催化下，由月桂酸形成的异羟肟酸可被氢还原成月桂酰胺。酰基叠氮化物的还原，酰基叠氮化物化合物在适当还原剂的作用下可以生成相应的酰胺。一般来说，硼氢化钠不能还原叠氮化物，但是当催化量的硫酸铜加入到反应体系中时，反应可以顺利进行。然而，硼氢化锌可以在没有催化剂存在的情况下还原酰基叠氮化物。此外，三甲基氯硅烷和二碘化钐也是有效的还原剂。在催化量硫酸铜的作用下，对硝基苯甲酰叠氮化物可以在甲醇溶液中被硼氢化钠还原，从而高产率地形成酰胺。4位取代基的电负性对反应产率影响不大。用硼氢化锌还原苯甲酰叠氮化物，得到苯甲酰胺。苯基上的取代基对产物有很大影响。如果苯环的对位取代基是电子给体基团，则生成酰胺；如果它是吸电子基团，酰基叠氮化物被还原成醇。第5节重排反应，1。肟重排(贝克曼重排)和酮肟重排形成酰胺被广泛用于肟结构的测定和一些特殊情况下的合成。常用的重排试剂包括浓硫酸、五氯化磷、五氧化二磷、亚硫酰氯、三氯氧磷等。如果生成的酰胺是水溶性的，使用三氟乙酸酐作为重排试剂可以获得更好的结果。在重排过程中，带有肟羟基的反式烃基优先重排。通常，当脂族芳族混合酮形成肟时，仅产生具有反式形式的芳基和羟基的产物。不对称二芳基酮和脂肪酮通常形成反式和顺式肟的混合物，因此当它们重排时，它们形成两种酰胺的混合物。将环己酮脂肪酸加入到浓硫酸中，并在光照下重排，即-庚醇酯的产率为86%。在甲酸/二氧化硅的催化下，二苯甲酮和盐酸羟胺可以一步合成N-苯基苯甲酰胺。除了使用强酸和强脱水剂作为催化剂外，近年来发现三氯化铝、六亚甲基磷酰胺和高铼酸铵是贝克曼重排的有效催化剂。在环戊酮肟中加入3eq三氯化铝，加热重排可以定量生产吗？己内酰胺。羰基化合物与叠氮化物酸的反应(schmidt重排，在酸催化下，酮和叠氮化物酸在室温下反应生成N-烃基取代的酰胺。叠氮化酸可以通