胺碘酮应用指南解读.ppt

胺碘酮应用指南解读,1.简史,(1)胺碘酮(amiodaroneAM)于1962年在Belgium(Labqz1nc)合成(2)60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛(VasteseagerMetalActaCardiol,Belg.1967:22:483-500)(3)70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非)(4)1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF，也用于AF,2.早期药理学和药代动力学的认识,80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学(1)延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用(2)具受体阻滞作用(3)抑制心肌收缩力低于其他AAD(4)除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性(5)600mg/d，10天后摄取量与排量相等(6)脂肪、肌肉含量1030倍于血浆量(7)血浓度与抗心律失常活性无相关性,3.为何现在要制订应用指南,(1)90年代后AM使用全球性增长到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1其中欧洲占34.5北美占32.8拉丁美洲占73.8亚洲国家占的比例较小(2)AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速(3)其有效性和安全性有了循证医学证据因此有必要规范它的使用方法、指征(ConnolSTCirculation1999:100:2025-2034),4.药动学特征(1),正确使用AM，必需了解它的药动学(1)脂溶性，口服吸收不完全(30%50%)(2)被组织广泛摄取，但个体差别甚大(3)清除半衰期静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的T1/2)口服真正的清除半衰期60天以上,药动学特征(2),(4)达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上)(5)600mg/d1200mg/d口服负荷12周，不一定能见到预期治疗效果，不代表远期无效(6)负荷量越大，起效越快(7)血浓度测定并不能预示临床治疗效果,药动学特征(3),(8)AM活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)长期应用，DEA血浓度可超过母药(9)血浆浓度(AM)超过2.5mg/L，则毒性危险(10)室速、室上速远期治疗的最佳维持量200400mg/d个别病例100mg/d也能有效(11)AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全，AM及EAD不能经透析排出,5.AM急性电生理作用(动作电位1),(1)降低Vmax(2)表现浓度、频率、电压依赖(3)对静息膜电位无影响(4)对APD影响，分歧意见较多基本不影响QT间期(5)可抑制慢反应细胞活性,AM急性电生理作用(离子通道2),(1)抑制INa0.17.3M，IC503.6M钠通道从失活状态恢复延迟使用依赖阻滞膜电位降低，INa抑制加强(电压依赖阻滞)(2)抑制ICa-L13M失活态阻滞强于静息态使用依赖3HNitrendipine证明AM的IC500.25M(竞争抑制),(3)抑制外向电流AM10M抑制IksAM也能抑制Ikr(5M)对Ito的抑制作用尚不清楚AM1020M抑制Ik1的内向、外向成分分别14(-120mV)、12(-50mV)抑制IK.Na0.1-10M，IC501M有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速心律失常抑制IKAChIC502M，有助于中止AF,AM的急性电生理作用(特征3),(1)抑制内向INa、ICa-L呈电压、使用依赖抑制心肌细胞兴奋性(自律)和传导性(2)对Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用抑制Ik1的浓度较大抑制Ito的作用尚不清楚(3)急性AM对APD影响不定的原因AM对内向电流的抑制使APD缩短AM对外向电流抑制使APD延长AM浓度不同、实验动物不同、心肌组织不同、实验条件不同，对内向外向电流有区别,6.AM慢性电生理作用(动作电位1),对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的APD均延长，相应的REP也延长慢性口服的I类作用有较大的分歧意见以Singh和Gallagher二组学者意见，对Vmax无影响以Mason等学者意见，Vmax表现使用抑制一般认为对Vmax无影响，在高组织浓度时Vmax轻度抑制(18%)APD延长的频率依赖与其他III类药物不同AM表现APD延长，频率依赖呈“钟”形或随频率增加(0.13.3HZ)呈线性延长Ikr阻滞剂APD呈反转使用依赖,AM慢性电生理作用(离子流2),AM80100mg/kg/d7天4周ICa-L电流密度1362Ikr电流密度61Iks电流密度45Ito电流密度2344Ik1电流密度44因此慢性AM作用突出表现APD延长,AM慢性电生理作用(特征3),有似心脏甲减样反应APD延长Iks抑制心动过缓受体密度心脏ATP酶活性Na/KATP酶活性,7.AM慢性作用机制,(1)长期服用AM者，Kv1.5的mRNA明显降低(41%)(2)Kv1.5通道的基因表达，受AM的慢性作用而下调(3)分子生物学研究表明，在AM的慢性作用下，Kv家族通道结构和功能已不同于原来的通道(4)AM的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达(5)正常钾通道的表达需T3介导AM在细胞或亚细胞水平上拮抗了T3AM拮抗T3经下列三途径：抑制T3、T4进入细胞内抑制T4转成T3抑制T3与核受体结合(7)实际上AM抑制了T3对钾通道基因的正常表达,8.AM代谢产物DEA作用,(1)长期应用AM，它的代谢产物DEA可在心肌积聚(2)AM对Vmax的慢性影响有较大的差别与AM和DEA在心脏积聚有关高积聚(AM55104g/g，DEA5666g/g)，明显抑制Vmax和传导速度低积聚(AM415g/g，DEA13g/g)可忽略I类作用,(3)AM、DEA积聚高低反映了不同物种的药动学差别(4)据放射配体结合研究，DEA与钠通道结合能力与AM相似，但钙通道结合能力只及AM的1/10(5)DEA的急性灌注试验，不延长心室肌的APD延长，浦氏纤维的APD略有缩短，SAN活性有DEA的单次静注增宽QRS波，比AM强2.6倍可见在评价AM慢性作用时，还有DEA参与，增加了复杂性,9.哪些心律失常病人适合选用AM,(1)危及生命的室性心律失常(FDA批准)此类心律失常指室颤(VF)和血液动力学不稳定室速(VT)尤其适用于：.急性或陈旧性心肌梗死者.左室功能不全或慢性充血性心衰者.心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者.植入ICD频发电击者,(2)房颤复律或维持窦律(未经FDA批准)，但共识为适应证，用于：器质性心脏病AF尤其心梗、心衰阵发性AF既往史无器质性心脏病，但AF其他药物不能控制或不能耐受(3)非持续性室速或频发室早者，限用于：左心功能不全，EF2000mg/d者，低血压多见(4)通常静脉用药维持34天，不能口服者也有维持36周(5)药液浓度2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜选用大静脉，以免发生静脉炎(发生率1周者改口服400mg/d二周后200mg/d720mg/d1周者改口服600mg/d二周后200mg/d(2)口服生物利用度3050、静脉生物利用度70因此静脉负荷比口服负荷有效(3)长期口服AM者，有心律失常复发，也可静脉再负荷(监测QT不延长者提示心肌内积蓄量不足),13.AM转复AF,(1)转复48h内AF先给静脉负荷150300mg静注，20mg/kg24h静滴600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持窦律有效转复律可达5595(2)超过48hAF转复华发令抗凝，INR2.03.0600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持不能转复者电复律,14.AMI中AM的应用,(1)持续性单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压AM150mgiv/10min(或5mg/kg)，1015min可重复150mg，随后1mg/min6h静滴(360mg)，0.5mg/min静滴18h(540mg)，24h控制在2.2克以内(I、B)(2)持续性AF/AFL伴血液动力学障碍或进行性缺血表现电复律不能转复电复律后AF/AFL复发AM按以上剂量静注后口服(I、C),15.心衰中AM的应用,(1)器质性心脏病，尤其左心功能不全，有过VT/VF者无条件植入ICD，应用AM作二级预防推荐应用AM理由：.2年内减少心律失常事件60.负性肌力作用最小.促心律失常发生率最低.按经验应用AM，优于其他电生理指导下应用AAD,(2)心衰SCD一级预防(SCDHeFT)应选ICDAM不能降低猝死率，也不增加死亡率(3)心衰心律失常机制HF者室律失常常见，死于SCD占50左右HF者Ito、Ikr、Iks、ICa-L降低，复极时间延长HF者Na/Ca交换活性，Ik1，受体反应，三者促成DADDAD触发活性构成HFVT/VF的主要机制，AM治疗有利于抑制DAD活性,16.室性心律失常AM应用,(1)室速易复发者，或VF未植入ICD者，需用AM防治(2)AM起始8001600mg/d分次到总负荷10克(3)长期应用200300mg/d维持(4)高危者可与阻滞剂合用,17.AM在AAD中特殊地位,(1)AM延长复极时间，但不同于其他III类药物即使QT显著延长，几乎不发生TdP使用不需监测QT间期(2)在快速心率时表现钠通道阻滞，但无I类药物的促心律失常作用(3)具受体阻滞，但没有受体阻滞的不良反应，受体阻滞相对较弱(4)有钙通道阻滞，但不带负性肌力作用，能用于心衰(5)按经验给药，无需电生理试验或Holter指导,18.AM应用绝对禁忌症,(1)甲亢(2)肝硬化或其他严重肝脏疾病(3)弥漫性肺纤维化(4)以前应用过有严重不良反应,19.不良反应肺毒性(1),(1)最严重的毒性反应，300mg/d，年发生率1%(2)表现咳嗽、气短、肺间质纤维浸润，肺弥散功能(3)停药，有的病例可用皮质醇(4)多数病例可逆,不良反应甲状腺毒性(2),(1)最常见，长期服药者10，甲减比甲亢多24倍治疗第一年甲减6、甲亢0.9200mg/片内含碘74.4mg(2)甲减诊断T4、rT3、T3、TSH甲亢诊断T3、TSH，沿海地区较内地少(3)甲亢停AM，甲减可不停AM，用甲状腺素替代(4)停AM2-3个月，甲状腺功能可恢复,+临床症状,不良反应肝毒性(3),(1)转氨酶(AST)升高，年发生率0.6(2)很少有自觉症状，每6个月查一次肝功能(3)AST高出正常3倍应停药，除非有危及生命的心律失常,不良反应神经毒性(4),(1)表现：共济失调、感觉异常、震颤，外周N疾病所致(2)剂量降低时减轻(3)年发生率0.3(4)视神经病变，视神经炎可致失明，期间关系还不清楚，应停药,不良反应皮肤毒性(5),(1)日光过敏性皮炎常见，应免日晒(2)皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围,20.心脏不良反应,(1)TdP：有报告在极度QT间期延长时，TdP发生率0.5%但有二个大型临床报告，无TdP的发生AM服用过程中发生TdP，要检查诱因(2)心衰者都能接受AM治疗，仅有个别报告静注抑制左室收缩功能(3)引起严重心动过缓，需起搏治疗不多，但心动过缓要求停药占2.4(4)AM可引起除颤阈值升高可见AM的心脏毒性比其他AAD小,服用AM前常规检查指标,1.肝功能检查2.甲状腺功能3.X线胸片、肺功能4.ECG服用第一年3个月一次，第二年后半年一次复查,21.AM与药物相互作用,AM抑制经P450途径代谢的药物，包括(1)抑制CYP2C9，降低Wa