药物设计学 第11章

第11章基于片段的药物设计发现，魏丹丹，学习要求：硕士：基于片段的药物设计的基本思想；基于片段的药物设计的优势；片段筛选的主要检测技术；片段优化的常用方法。熟悉：磁共振检测技术的分类和原理；核磁共振合成孔径雷达的原理和应用：系绳和二次系绳技术原理；结晶筛选的研究过程。理解：基于片段的药物设计的发展历史；基于片段的药物设计和高通量筛选的比较：基于片段的药物设计的成功范例。Fromleachar，Hannmm，Burrowsjnetal .片段筛选：简介。摩尔。生物系统。2006，2:429-446，不同目标理解水平的药物分子设计，初始信号和前体的发现方法，基于结构分子设计的天然活性物质随机筛选虚拟筛选，出现的问题，以目标为核心的新药研发，出发点是用体外方法评价活性。点击率主要通过活动强度来衡量。在优化命中引导和引导时，大多数情况下会添加或更改组，以增加与目标结合的机会和强度。通常“不敢”移除基团或片段，以避免失去参与结合的原子或基团(即药效团)。化合物的高通量筛选过于“成熟”，为随后的结构变化留下很少的空间，导致低投入产出比。基于片段分子设计的优势(缺乏高通量筛选)，发现早期症状的概率非常低。理论上，有1060种化合物含有30个碳、氮、氧和硫原子，即使高通量筛选的化合物数以百万计(106)，筛选也只占很小一部分。该化合物分子量大，亲脂性强，难以优化成药。组合化学库尤其重要。1。可以探索更广阔的空间，片段分子，包含上述分子量为160的原子的化合物的数目符合三规则片段数为107，筛选的分子(片段库)的数目为103-104。找到迹象的可能性很高。公司间化合物的结构类型相似，筛选目标相同，容易发生知识产权纠纷。高命中率的片段分子具有体积小、复杂度低的特点，理论上更容易与药物靶点结合。另外，片段筛选技术具有较高的灵敏度，因此具有较高的命中率。片段筛选的命中率比高通量筛选高10-1000倍。从筛选的质量来看，尽管通过高通量筛选获得的活性化合物可能与药物靶标具有相对高的亲和力，但是当它们对分子中的每个亚结构具有特异性时，它们很难与药物靶标的相应活性位点区域具有最佳组合。分子量较低的片段分子相对容易与药物靶标的局部区域形成良好的匹配。所列口服药物的平均分子量为340。对于一期临床试验的候选药物，分子量小于400的成功率为50%，分子量增加，成功率降低。3MW 300 #氢键供体=3 #氢键供体=3 Clogp=3 #可旋转键=3，3的碎裂规则。发现新药的可能性很高，高通量筛选得到的化合物的分子量范围一般为250-600，高通量筛选活性一般为微摩尔，而药物分子的分子量范围一般为300-500，活性一般为一至几十个钠摩尔。如果将高通量筛选得到的活性化合物作为候选新药进行优化，活性将大大提高，分子量也不会跳得太多，这显然更加困难。片段的分子量在120-250范围内，活性通常在钠摩尔到微摩尔水平。在将片段优化为候选药物的过程中，分子量和生物活性呈线性增长关系，更符合新药发现的一般规律，具有较强的可行性。高通量筛选(Highthroughputscreening，HTS)技术是指以分子和细胞水平的实验方法为基础，以微孔板为实验工具载体，用自动化操作系统进行实验过程，用灵敏、快速的检测仪器采集实验结果数据，用计算机对实验数据进行分析和处理，同时检测数千万个样品，并以获得的相应数据库支持操作的技术系统。高温超导具有跟踪、快速、灵敏、准确的特点。简而言之，通过实验可以获得大量的信息，从中可以发现有价值的信息。碎片及其特征。片段是比药物样分子小的化合物，具有比药物样化合物低的分子量或非氢原子。化学结构比药物样分子简单。片段应可溶于水，因为需要高浓度的测试溶液来呈现与目标的结合信号。在结构上具有可延伸的位置、原子或群。一般而言，基于片段分子的设计研究可分为三个阶段：片段筛选、片段和药物靶复合物的结构确认以及基于片段的新分子构建。片段库的建立：需要考虑三个因素：库容量、化学结构的多样性和药物性质，这三个因素符合三个规律。3mw 300 # h-键供体=3 # h-键供体=3 clogp=3(可旋转键=3)的片段规则。2.片段文库的筛选：筛选和鉴定与靶蛋白弱结合的活性片段，3。结构信息的测定磁共振、质谱和X射线单晶衍射技术可以直接或间接测定结构信息。4.基于碎片构建新分子，前体的性质从前体到前体的变化，参数前体到前体的平均增量分子量的变化，174.1382.8207.7氢键给体1.71.70氢键受体2.95.62.7非氢原子数12.828.515.7，大增量，药物前体性质的变化，参数前体的平均增量分子量在药物完成后为272.0314.042.0，氢键供体为0.80.80，氢键受体为2 . 22 . 50 . 3厘泊1.92.40.5，非氢原子数为19223，增量小，FBDD背景为1，安德鲁斯分析了200种药物与抑制剂的结合常数与结构的关系，得到了贡献，*千卡/摩尔，嘿。FBDD背景2，昆茨等人分析了150个离子或含有1-67个原子的化合物与受体的结合常数，根据下面的公式计算了结合常数与系统自由能变化之间的关系，然后估计了每个原子对结合的贡献。G结合=G复合物-G参考态=-RT LNK，当非氢原子的数目小于15时，结合能随着原子数目的增加而线性增加，平均每个原子贡献1.5千卡/摩尔。超过15个原子后，结合能的变化趋于恒定，并成为非线性变化，这归因于非热力学因素。安德鲁斯和昆茨的研究为配体效率的概念奠定了基础。配体效率(LE)和分子大小影响理化和药物动力学性质。减少前驱体中多余原子的必要性。配体效率是测量前体或前体和优化化合物的质量以及表征化合物活性效率的参数。嘿。指配体中每个原子的贡献(初始症状、前体、优化等。)结合能，这是选择前体和优化过程中的有用指标。首先，复合物的结合常数Kd在300K时被转换成结合自由能(G).G=-rt . lnkd=1.37 pkdG除以非氢原子的数目，得到每个原子的自由能贡献，即配体效率，由下式表示：LE=G/N个非氢原子，配体亲脂性效率，配体效率是在分子水平上表征化合物的活性，并且是在优化过程中监测化合物的活性、理化性质和药物性质程度的指标。配体亲脂性效率指数(LLE)也可用于表征先导化合物Reynolds等人提出了配体拟合质量(FQ)的概念，以消除由于分子量的增加导致的LE的变化被掩盖和变平的影响。计算方法是对化合物的非氢原子进行归一化和标度，以获得相应的le标度，其定义如下：le标度=-0.064 0.873e (-0.026ha)或功率扩展：LE标度=0.0715(7.5382/ha)(25.7079/ha2)(361.4722/ha3)。FQ标准化了上述非线性，使配体之间的结合效率相当。如果我们用配体效率绘制非氢原子序数，原子序数在10和25之间的化合物的配体效率线性变化。当非氢原子小于20时，最大亲和力与原子序数成线性关系。超过20后，活动趋于保持不变或下降。嘿。非氢原子序数LEscale的相邻差值为100.7204-110.69720.0232120.028750.0287130.0318140.027150.028160.028160.028160.028160.028150.028150.028140.028150.028150.028150.单晶结构的复杂，是，否，计算机辅助设计，药物化学合成，达到规定的活性，是，否，测定铅物质，片段化合物，例如，铅物质，片段化合物，片段连接，片段分子，受体结合位点，片段连接，片段连接，和片段连接。片段分子筛选和组合文库的比较，分别为、6X6片段组合文库、随机筛选、基于结构、筛选低分子量和低亲和力片段的新方法、药物靶标的结构信息、优化或连接、与药物靶标的高亲和力和强药物样性质、FBDD需要灵敏的检测手段、核磁共振方法：Skinner Al、AndlaurencejsJPHARMSCI。2008，97:4670 X-射线方法：jhothetal . curropinchemicibio . 2007，11:48spr方法：neumantal . currometdchem . 2007，7:1630MS方法：Annisdaetal .科尔。意见。化学。生物。2007，11:51，首先，磁共振技术的基本原理是在配体与生物大分子结合后，许多核磁共振参数(如化学位移)会发生变化。通过检测和分析这些数据，可以确定配体是否与受体结合、结合强度和结合方式。片段的核磁共振筛选方法一般可分为两类：检测配体的筛选、检测受体的筛选、基态、激发态、基态、时间差、分子大小相关性、大分子、短时间、小分子、长时间、延长的预测时间、仅检测小分子药物、检测配体的筛选、常见条件、小分子化合物的核磁共振、靶蛋白、延迟、重测、可检测未结合的靶蛋白、不能检测结合的靶蛋白， 该混合物与靶蛋白结合，一些峰消失，表明活性，提取和分离，检测受体的筛选，前提是必须知道靶蛋白的结构，并且靶蛋白需要15N标记，从而确保靶蛋白的核磁共振谱能够准确地识别每个酰胺结合位点的特征峰。 原理是当一个小分子与一个目标蛋白质结合时，它会改变蛋白质结合位点的局部化学环境。通过15N标记蛋白质的二维15N和1H异核单量子相关谱，可以发现每个酰胺信号15N和1H的化学位移变化。如果片段被结合，相关氨基酸残基的酰胺信号将会移动，因此该方法不仅可以检测片段是否被结合，还可以检测其与靶蛋白结合的位置。二维15N异核单量子相关谱中15N和1H的化学位移被用来检测小分子是否与目标蛋白质结合。配体和靶蛋白的结合常数可以通过化学位移和配体浓度之间的关系来测量，从而可以筛选结合到生物靶分子活性位点亚区的低亲和力配体，通过连接这些配体可以获得具有较高亲和力的配体，然后通过优化和重组作用于每个亚区的片段可以获得所需的高亲和力配体。质谱技术：非共价结合1。电喷雾电离质谱方法：将选择的片段和靶蛋白混合到混合溶液中，然后设定合适的电离条件，将片段-靶蛋白复合物从液相转化为气相，并确定复合物的质荷比，从而可以获得结合片段的分子量，并可以确定哪个片段与药物靶结合。之后，通过各种色谱技术分离片段-靶蛋白复合物，并从复合物中分离片段。通过浓度测量计算片段的亲和力。系绳法：与目标蛋白质共价结合的半胱氨酸残基巯基与二硫键侧链连接的片段形成新的二硫键。一般来说，用系绳法筛选的含有二硫键的片段由三部分组成：片段亲本、接头和离去基团。其次，将片段库中的片段(每个片段的分子量不同)连接到相同的巯基侧链上，然后将目标蛋白放入片段的高浓度溶液中。当活性片段与靶蛋白结合时，不仅可以在片段与靶蛋白之间形成二硫键，而且片段可以与半胱氨酸残基附近的活性口袋结合，从而形成片段-靶蛋白共价复合物，该复合物比其它片段更稳定并占优势。因此根据复合物的分子量可以容易地在质谱图上识别活性片段。此外，活性片段的结合位置可以根据插入的半胱氨酸残基的位置来确定。X射线单晶衍射技术，三种模式的片