爱宁达-钙调神经磷酸酶抑制剂

治疗皮炎湿疹的三剑客!,沈志-更安全的钙调神经磷酸酶抑制剂,爱宁达,钙调神经磷酸酶抑制剂,50年来糖皮质激素治疗炎性皮肤病的首次里程碑式创新,吡美莫司他克莫司(爱宁达),MarionB.Sulzberger,Streptomycestsukubaensis,链霉菌属吸水菌素和变种子囊菌,疗效篇,治疗前,治疗后,爱宁达迅速清除婴儿AD的体征，减小病损面积,天数,在所有基线评估后的随访中，EASI的平均改变均显著.p0.001EASI：湿疹面积与严重程度指数,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,爱宁达,赋形剂,1(基线),4,8,15,29,EASI指数的改变%,KaufmannRetal.EAACI2003,*P0.002,爱宁达48小时内显著改善成人中度特应性皮炎的瘙痒症状,MeurerMetal.Dermatology2004;208:36572,a严重程度改善在头皮评分0-3分中至少改善1分6个月,随机、双盲平行试验研究爱宁达对成人中度特应性皮炎(湿疹)长期治疗的疗效及安全性(n=130),患者瘙痒严重程度评分改善a,爱宁达(n=62),对照组(n=68),*,*,*,*,*,*,*P0.002,患者(%),天数,开始治疗后的EASI变化(%),爱宁达对面部及颈部皮损尤其有效,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,安慰剂面颈部,安慰剂全身(n=136),爱宁达全身l(n=267),爱宁达面颈部,开始,15,29,22,43,8,天,面颈部,面颈部,全身,全身,*,Day8=firstscheduledvisitEASI:EczemaAreaandSeverityIndex,EichenfieldLetal.JAmAcadDermatol2002;46:495504Patientsaged117years;mildtosevereAD,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.05;*p0.01;*p0.001,轻重度AD;年龄范围:1-17岁,特应性皮炎爱宁达乳膏2次/天,治疗前,治疗10天后,显著改善在治疗开始后一周内迅速缓解湿疹症状可用于全身皮肤，特别适用于头面部及其它敏感部位可用于2岁及2岁以上儿童及成人,爱宁达的短期疗效小结,长期治疗?,爱宁达乳膏的长期治疗,(D.Thaci,Frankfurt),迅速持久改善儿童临床体征,减少皮损面积,CS:中效糖皮质激素；EASI:湿疹面积和严重程度指数,70,60,50,40,30,20,10,0,基线,99,267,183,365,43,EASI评分改变中间值(%),天数,爱宁达+反应性使用CS,n=474赋形剂+反应性使用CS,n=237,WahnUetal.Pediatrics2002;110:e2,使用吡美莫司可以显著降低AD的复发率,湿疹未发作的患者百分率,湿疹发作定义为：研究者总体评估分数4，需要使用皮质类固醇,儿童婴儿,两项为期1年的研究结果表明：使用吡美莫司的患者复发率显著低于对照组；并且，吡美莫司的使用量也在逐渐减少，婴儿第一季度中28%的天数无需用药，儿童相应为17%；在第4季度，婴儿无需用药的天数上升到47%，儿童相应为31%。,Reference:PappK,StaabD,HarperJ,PotterP,PuigL,OrtonneJP,MolloyS,BarbierN,PaulC:Effectofpimecrolimuscream1%onthelongtermcourseofpediatricatopicdermatitis.IntJDermatol2004;43:978983.,对照(n=283),吡美莫司(n=678),爱宁达延长成人湿疹严重发作间期5倍,到下一次严重发作的中位时间，爱宁达组5倍于对照组严重发作：需要糖皮质激素治疗的发作,AdaptedfromMeurerMetal.Dermatology2002;205:2717,爱宁达(n=96),赋形剂(n=96),0,26天,180天,144天,在成人患者中（中到重度AD），在出现症状或体征的早期间歇使用爱宁达，可避免湿疹严重发作,需要时反应性加用激素,需要时反应性加激素,爱宁达延长儿童湿疹严重发作间期8倍,Dataonfile.NovartisPharmaAG.Basel,Switzerland.,爱宁达:长期临床研究总结,延长湿疹严重发作间期，成人5倍，儿童8倍避免湿疹严重发作显著减少糖皮质激素的使用,治疗AD:新突破?,安全篇,治疗前,治疗后,FlashFile,.TUNEL,.MHCII,2.7%,10.6%,22.3%,2.2%,比较糖皮质激素与吡美莫司诱导郎格汉斯细胞凋亡,Hoetzenecker,Elbe,Stingletal.JInvestDermatol2004;122:67384,对照组,吡美莫司,氢化可的松,氯氟美松,相对危险性(吡美莫司/赋形剂)，95%可信区间,-4,-2,0,2,4,降低,增加,在儿童中，不增加全身感染,发热,病毒感染,泌尿道感染,上呼吸道感染,气管炎,牙脓肿,扁桃体炎,鼻窦炎,鼻炎,呼吸道感染,肺炎,链球菌致咽炎,咽炎,中耳炎,外耳炎,鼻咽炎,下呼吸道感染,喉炎,流感,病毒性胃肠炎,胃肠炎,蛲虫病,耳部感染,结膜炎,支气管炎,基于发病密度;吡美莫司(n=1135)，赋形剂(n=707),爱宁达对抗体滴度水平没有影响，对免疫接种是安全的,(85.9,97.2),(79.7,93.9),(79.5,93.8),(74.7,90.9),吡美莫司95%CI,抗体滴度阳性患者的百分比,开放阶段,双盲的延伸试验阶段91名婴儿（323个月）,吡美莫司:无皮肤萎缩,Queille-RousselCetal.BrJDermatol2001;144:50713,最常见的给药部位不良反应,红斑温热感烧灼感刺痛,吡美莫司经皮吸收率远低于糖皮质激素,人类皮肤体外试验*,经皮吸收,经皮穿透,PIM,吡美莫司;CLO,氯氟美松丙酸盐;DIF,二氟米松戊酸盐,BillichAetal.,IntJPharm.269,29,2004.,经皮穿透浓度(g/g)*,渗透率(ng/ml/h),*皮肤切取厚度,包括角质层，表皮和部分真皮*无角质层,系统吸收,吡美莫司吸收率较他克莫司低9-10倍，血药浓度明显低于他克莫司患者组,吡美莫司透皮渗透性较他克莫司低9-10倍，提示吡美莫司的系统吸收率低,穿透皮肤,经皮吸收,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,吡美莫司,他克莫司,0.00,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0.40,吡美莫司,他克莫司,皮肤浓度(g/cm2)b,血液浓度(g/ml/h),BillichAetal.JInvestDermatol2002;119:346;AnnDermatolVenereol2002;129:1S692,吡美莫司的局部不良反应发生率低于低浓度他克莫司,用药第4天：红斑/刺激感,用药第4天：瘙痒,（P0.039）,（P0.073）,在一项6周针对2-17岁儿童和青少年中度特应性湿疹患者的随机试验中，吡美莫司治疗后皮肤红斑或刺激感出现的时间相对他克莫司更短，通常不到30分钟而不是几个小时。1爱宁达出现的局部副作用主要是轻中度的温暖/烧灼感，约10，绝大部分病人可以耐受。2,Reference:1.KempersS,BoguniewiczM,CarterE,JarrattM,PariserD,StewartD,StillerM,TschenE,ChonK,WissehS,AbramsB:Arandomizedinvestigator-blindedstudycomparingpimecrolimuscream1%withtacrolimusointment0.03%inthetreatmentofpediatricpatientswithmoderateatopicdermatitis.JAmAcadDermatol2004;51:515525.2.ClinicalManagementofAtopicEczemawithPimecrolimusCream1%(Elidel)inPaediatricPatients.Dermatology2007;215(suppl1):317,制剂品质,吡美莫司,他克莫司,吡美莫司,他克莫司,吡美莫司,他克莫司,吡美莫司,他克莫司,吡美莫司,他克莫司,p=0.009,P0.001,P=0.020,P=0.015,P=0.06,用于敏感面部皮肤的适宜性,无粘腻感,易用性,易涂抹性,铺展性,治疗评价为很好或极佳的患者比例(),制剂品质,患者对吡美莫司乳膏的制剂品质的总体评价高于他克莫司，吡美莫司组：认为药物引起皮肤油腻感的患者比例明显低于他克莫司认为药物引起皮肤干燥的患者比例与他克莫司相当在药物特点的各个方面，患者均更倾向于吡美莫司乳膏,说明书区别,爱宁达较他克莫司更适合长期维持治疗,因为：局部，系统的安全性更高制剂使用更舒适包装价格优势,的阶梯式治疗,第1阶段,第2阶段,第3阶段,第4阶段,顽固、严重AD,中重度AD,轻中度AD,仅有皮肤干燥,疾病严重程度,系统治疗，紫外线疗法,中强效外用激素和/或TCI,弱中效外用激素和/或TCI,基础治疗（保湿润肤剂,寻找和避免刺激因素）,2006年EAACI和AAAAI联合推出的成人和儿童特应性皮炎诊断和治疗指南,保湿润肤剂，TCS，TCIs在AD病程中的搭配使用,(急性发作期-中重度),(急性发作期-中轻度),(维持期),(超强效TCS),(中弱效TCS),AD病程图,(TCIs,推荐使用在头颈面部，间擦部，阴部等敏感部位),保湿润肤剂：全程使用,（和/或）,再展示几个白癜风的试验报告,局部外用0.05%丙酸氯倍他索和1%吡美莫司乳膏治疗白癜风的疗效比较,目的：评估0.05%丙酸氯倍他索和1%吡美莫司对治疗白癜风的疗效方法：10名皮损两侧对称的白癜风患者入组，身体右侧皮损处搽0.05%丙酸氯倍他索，左侧皮损处用1%吡美莫司，均为2次/天。疗程：2个月病人：10名患者，平均年龄31.8岁（年龄范围在12-66岁），全身性白癜风，双侧皮损对称。2名患者(20%)的皮损在肢端，4名患者(40%)的皮损在躯干,而另外4名患者的皮损位于四肢。其中6（60）名处于进展期。病程：2-40年（平均病程14.7年）,结论：外用1%吡美莫司对于恢复白癜风皮肤脱色和丙酸氯倍他索等效,再着色评估标准：P：0-25%再着色，微小（疗效差）M:26-50%再着色，中等G:51-75%再着色，好E:76-100%再着色，非常好,疗效无统计学差异(p=0.980),结果：躯干和四肢处的皮损疗效比肢端好！副作用：0.05丙酸氯倍他索：1例皮肤萎缩，1例毛细血管扩张1吡美莫司：2例（20）灼热感，但没到需要停药程度,病例照片,1%吡美莫司和0.05%丙酸氯倍他索在肢端都未出现疗效。,1%吡美莫司治疗前（A）和治疗后（B）腋窝的白癜风皮损完全恢复。,局部外用1吡美莫司治疗白癜风,病人：共26名呈广泛分布的患者（8名男性和18名女性），16名患者(61.5%)的皮损在过去一年中呈活性扩散趋势。疗程：6个月年龄：中位数35.5岁病程：2年到38年不等（中位数8年）方法：选取头部或颈部的皮损，一天两次使用1吡美莫司接受过的治疗：共23名患者(88.5%)曾用过局部和（或）光（化）疗法，但疗效有限或者没有效果，其它3名患者在研究前未接受任何治疗,皮损复色情况,P=0.0023皮损减少26.3,P=0.0007皮损减少72.9,cm2,着