胸腺瘤的诊断治疗进展

胸腺瘤,2014年3月,纵隔解剖分区,纵隔最常用划分是：自胸骨角至第四胸椎下缘作一连线，其上为上纵隔，下为下纵隔，后者又以心包为界分成前、中和后纵隔三部分。,纵隔肿瘤常见部位,各种特定的病变常有其好发部位。上纵隔多见胸腺瘤、甲状腺瘤、淋巴瘤等。前纵隔常有胸腺瘤、畸胎类肿瘤、脂肪瘤等。中纵隔有心包囊肿、支气管囊肿、淋巴瘤。后纵隔有神经原性肿瘤、肠原性囊肿等。,甲状腺瘤淋巴瘤,神经原性肿瘤肠原性囊肿,胸腺瘤畸胎类瘤脂肪瘤,心包囊肿支气管囊肿淋巴瘤,流行病学及病因,胸腺瘤（thymoma）居原发纵隔肿瘤的第三位，占纵隔肿瘤20%。可发生于任何年龄组，以4050岁最常见。平均发病年龄44岁，男女发病率无明显差别。胸腺瘤起源于未退化的胸腺组织（胸腺上皮细胞），多位于前纵隔，少数可发生于后纵隔或纵隔外，如颈部、胸膜和肺内。,流行病学及病因,根据组织学和生物学行为分为两类：第一类是包膜完整，周围结构无浸润的良性胸腺瘤；第二类是大体及镜下包膜浸润，可侵犯胸膜、心包和纵隔其他结构的恶性胸腺瘤。胸腺瘤生长缓慢，临床表现复杂、位置多变、组织成分繁多且无统一的组织学分类，预后因素存在争议。,组织分型,传统胸腺瘤组织分型方法多，命名混乱，不能反映其生物学行为和患者预后；1999年，WHO提出新草案，经过补充、修订，2004年提出正式方案。,WHO组织分型,胸腺瘤分为A、AB、B三型A型：约占5.5%,瘤细胞多数位于包膜内,少数可以浸润包膜以及肺。其组织学以梭形、椭圆形肿瘤性胸腺上皮细胞为主，缺乏核不典型性，几乎没有肿瘤性的淋巴细胞。,WHO组织分型,AB型：约占30%，为二者的混合表现，与A型类似，但含有肿瘤淋巴细胞；大量弥漫性分布的淋巴细胞内出现成簇弥散的梭形细胞区。38.6%发生浸润性生长，6.8%并发MG，2.3%复发。此型肿瘤呈神经内分泌的分化的特征。,WHO组织分型,B型再根据上皮细胞和淋巴细胞的比例和肿瘤细胞异型性进一步分为：B1型（占10左右）似正常胸腺结构，表现为皮质扩大。此型胸腺瘤有大量的淋巴细胞，并弥漫性分布于上皮细胞间，故此型在传统分类中归入淋巴细胞为主型。此型40%合并MG，术后复发率为20%。,WHO组织分型,B2型（20左右）：细胞呈弥漫成簇分布，胞核空泡状，核仁明显，肿瘤细胞间有大量淋巴细胞，有时在血管周围可见栅栏状排列的肿瘤细胞。,WHO组织分型,B3型：约14%，以上皮性成分为主或几乎均为上皮细胞。肿瘤细胞核小呈圆形，核仁不明显；亦可表现为大细胞，胞核和核仁与B2型胸腺瘤相似。A型和AB型为良性肿瘤，B1型为低度恶性，B2型为中度恶性，B3型与胸腺癌均为高度恶性，侵袭性强。,WHO组织分型,C型（10%25%）：无胸腺瘤（A、AB、B型）的形态。根据形态分为表皮样角化性（鳞状细胞）癌、表皮样非角化性癌、淋巴上皮瘤样癌、肉瘤样癌（癌肉瘤）、透明细胞癌、基底细胞样癌、粘液表皮样癌、乳头状癌、未分化癌。胸腺癌比胸腺瘤少见，且大多数系鳞状细胞癌。,细胞学分型,该方案反映了肿瘤细胞异性性从低到高演化过程：A型细胞无异型性，B型开始出现并随着分型的升高异型性升高，到B3时具备了某些恶性肿瘤细胞形态学特点，而C型则时明显的恶性肿瘤细胞。,WHO组织分型可反映预后规律并指导术后治疗,A型、AB型预后最好，C型最差：A、AB、B1型10年生存率达100，B3型为80，而C型仅有30；（JClinOncol,2004)B2、B3、C型易复发及转移，故对B2以上着需放疗。,WHO组织分型与Masaoka临床分期有较好的一致性,A、AB、B1型分期大多属于I期、II期；B2、B3、C型属于III期、IV期的比例逐渐增高。但分型和分期还不具有完全的对应关系。,WHO组织分型,根据WHO方案，B型胸腺瘤即可认为是具有一定恶性程度的肿瘤；但是由于少数病例分型与分期不完全一致性，可能会遇到组织分型属于“恶性”而分期属于“良性”的情况，或者组织分型属于“良性”而分期属于“恶性”的情况。如有的AB型属于II、III期甚至IV期，而有的B2型属于I期。,临床分期,胸腺瘤是来源于胸腺上皮细胞的肿瘤，与其他肿瘤不同，无法完全根据组织学来确定胸腺瘤的良恶性质，其良恶性需依据有无包膜浸润、周围器官侵犯或远处转移来判定。所以目前认为所有的胸腺瘤均是潜在恶性的，主张将胸腺瘤分为非侵袭性和侵袭性两种，一般说来30%40%的胸腺瘤是侵袭性的。临床上常用Masaoka分期和WHOTNM分期来判断病变的程度和预后。,Masaoka分期,I期肿瘤局限在胸腺内，肉眼及镜下均无包膜浸润IIa期肿瘤镜下浸润包膜IIb期肿瘤肉眼可见侵犯邻近脂肪组织，但未侵犯至纵隔胸膜期肿瘤侵犯邻近组织或器官，包括心包、肺或大血管（a期不侵犯大血管，b期侵犯大血管）a期肿瘤广泛侵犯胸膜和（或）心包b期肿瘤扩散到远处器官,胸腺瘤WHOTNM分期（2004年）,T1肉眼包膜完整，镜检无包膜浸润。T2肿瘤浸润包膜外结缔组织T3肿瘤浸润邻近组织器官，如：心包、纵隔胸膜、胸壁、大血管及肺T4肿瘤广泛侵犯胸膜和（或）心包N0无淋巴结转移N1前纵隔淋巴结转移N2N1+胸内淋巴结转移N3前斜角肌或锁骨上淋巴结转移M0无远处转移M1有远处转移（但胸内淋巴结转移，锁骨上淋巴结转移除外）,TNM分期,I期T1N0M0II期T2N0M0III期T3N0M0IVA期T4N0M0IVB期任何T、N1-3、M0任何T、任何M1,临床症状及体征,胸腺瘤的临床表现各异。1、约30%60%的患者可无症状，仅在偶然的胸片检查时发现。2、有症状的患者主要表现为瘤体侵犯或压迫邻近纵隔结构所引起的胸部局部症状，包括：咳嗽、胸痛、喘鸣、反复发作的呼吸道感染、呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑、霍纳综合征、上腔静脉综合征、心包填塞、脊髓受压等症状。3、全身症状有发热、体重下降、疲劳、食欲减退、盗汗等。,临床症状,4、胸腺瘤常具有特异性表现，合并多种副瘤综合征：重症肌无力，最常见；红细胞发育不良；低丙种球蛋白血症；多肌炎；系统性红斑狼疮；类风湿关节炎；甲状腺炎等多种疾病。某些研究还发现胸腺瘤患者患第二原发肿瘤的几率增高。5、胸腺瘤最常见的转移是胸内转移(如胸膜、心包)，可伴胸水，引起呼吸困难、胸痛、胸部不适等症状。胸外和血行转移少见，转移部位以骨骼系统最为常见，引起相关的转移症状。,胸腺瘤合并的副瘤综合征,神经肌肉综合征重症肌无力、Eaten-Lambert综合征、强直性肌营养不良症、边缘性脑病、僵硬人症候群胃肠道疾病慢性溃疡性结肠炎、局限性肠炎胶原蛋白和自身免疫疾病系统性红斑狼疮、结节病、类风湿性关节炎、多发性肌炎、皮肤肌炎、心包炎、干燥综合症、雷诺氏病、甲状腺炎皮肤疾病天疱疹、脱发、慢性念珠菌感染内分泌系统疾病Cushing综合征、甲状腺功能低下、Addison病、肥大性骨关节病泌尿系统疾病肾病、微小病变肾病造血系统疾病红细胞再生障碍性贫血、红细胞发育不全、恶性贫血、红细胞增多症、粒细胞缺乏症、多发性骨髓瘤、溶血性贫血、急性白血病、T-淋巴细胞增多症免疫缺陷综合征低丙种球蛋白血症、T-淋巴细胞缺乏症,1、重症肌无力,男女性别比1：2，年轻女性和年龄大者多见。80%为乏力，5070%有胸腺病理性改变，15%伴胸腺瘤，胸腺瘤中1550%伴肌无力。,2、红细胞发育异常（单红再障）：,5%的胸腺瘤伴有此症状，3050%并胸腺瘤。40岁以上多，有30%伴有血小板和白细胞异常。手术和免疫抑制治疗。术后仅38%者恢复正常。,3、丙种球蛋白减少症：,510%合并胸腺瘤，胸腺瘤中412%有此症状。易合并红细胞发育异常，胸腺切除后无改善。,诊断X线胸片,X线胸片示：胸腺瘤多位于前纵隔中部，贴近心底部，多向一侧突出。其形态多变，通常呈圆形、椭圆形、略呈分叶状。少数特殊形态的胸腺瘤可近似三角形，类似于肺不张和胸膜增厚。密度均匀一致，边缘清楚而光滑或略有分叶15的胸腺瘤可发生钙化，呈片状或小块状,诊断CT,平扫见前纵隔大血管前方实质性或囊性肿块，与大血管界面较平直，少数胸腺瘤可伸展至叶间裂，类似肺内肿块。肿瘤包膜完整者，其边缘光滑，实质密度均匀。瘤体易发生出血、坏死和囊变。完全囊变者称胸腺囊肿，囊内容物CT值接近水。良恶性胸腺瘤均可呈斑点状钙化。,诊断CT,胸腺瘤增强时常呈不均匀强化。胸腺囊肿增强时呈薄壁球状强化。恶性胸腺瘤约占15%，其密度不均，易穿破包膜，边缘不规则，周围脂肪界面消失。常易侵犯胸骨、心包、胸膜和肺。侵入胸膜类似胸膜间皮瘤，侵犯肺时，类似肺炎样改变。,诊断CT,CT表现主要观察：外形是否规则，是否有分叶；密度是否均匀（与胸壁肌肉相比）；是否有多灶性钙化，肿块内出现钙化不能排除侵袭性胸腺癌，文献报道，侵袭性胸腺瘤钙化率达54%，而非侵袭性胸腺瘤为26%；邻近结构的脂肪层是否消失；是否侵及心包、胸膜、肺及其他器官。,超声诊断,良性胸腺瘤声像图表现为肿物边界清，内为均匀低回声区。侵袭性胸腺瘤，肿物边界不清，形体不规则，呈结节状。胸腺癌，表面为边界清楚的软组织块影，回声尚均，形态较规则，边界清楚。彩色多普勒因受心脏搏动影响，未见明确彩色血流。,鉴别诊断,胸腺肥大（增生）：常无症状，CT像上呈梭形，肿块边缘较平直，X线胸片上多呈风帆状。胸腺结节状增生：一般年龄较轻，可单侧或双侧，呈弥漫性增大，但外形仍保持三角形。畸胎瘤：位置较胸腺瘤低，瘤内常有脂肪密度和骨骼样密度。,鉴别诊断,胸腺瘤术前活检是不可取的，因为这种创伤性检查可破坏肿瘤包膜的完整性，并且还可能影响包膜完整胸腺瘤的手术治疗效果。不能手术或因患者意愿不愿手术患者可以进行穿刺，目的明确病理。经皮细针穿刺活检（FNA）：缺点：与淋巴瘤不易鉴别前纵隔切开活检：缺点：引起胸腺瘤局部种植,鉴别诊断,与淋巴瘤鉴别诊断：典型的胸腺瘤易明确诊断，但有些类型如B1型胸腺瘤与胸腺原发性非霍奇金淋巴瘤鉴别十分困难。临床上胸腺瘤多发生于成年男性，患者常无自觉症状，多数伴MG等其他自身免疫性疾病。,鉴别诊断,胸腺淋巴瘤多数首发症状为不明原因的发热、消瘦，部分患者可有局部疼痛和浅表淋巴结肿大，影像学提示纵隔占位性病变，有明显分叶。对放疗的反应：淋巴瘤和精原细胞瘤对放疗敏感，短期复查肿块可明显缩小。,胸腺瘤的治疗,胸腺瘤手术切除是公认的首选治疗方法，胸腺瘤应尽可能争取手术治疗。由于生物学行为较胸腔其他恶性肿瘤进展缓慢，即所谓“惰性过程indolent,course”，使外科医师有机会成功切除相对较晚期侵袭性胸腺瘤，结合放疗、化疗能取得相对好的疗效。,常见的手术方式,单纯胸腺瘤切除术。胸腺及胸腺瘤切除术。扩大胸腺及胸腺瘤切除术：即切除胸腺、胸腺瘤及上至甲状腺下极，下至膈肌，两侧至肺门的纵隔脂肪组织和异位胸腺。此对预防术后肿瘤复发，提高长期生存率有重要意义。,常见的手术方式,复发或转移瘤局部切除术：对侵及肺、胸膜、心包者应尽可能切除，若未能完全切除也可姑息切除后放疗。,胸腺瘤手术治疗,手术能否完整切除肿瘤非常重要，完整切除者预后好于部分切除，部分切除好于活检。胸腺瘤有完整包膜者手术切除多无困难，若侵犯大血管如主动脉上腔静脉头臂静脉等亦应尽可能切除，争取较好的疗效。,胸腺瘤胸腔镜切除,直径小于5cm的非浸润性胸腺瘤可以经胸腔镜完成胸腺瘤和胸腺切除术；重症肌无力时的扩大胸腺切除术、纵隔脂肪清扫也可经胸腔镜完成。术后疗效满意。侵袭性胸腺瘤或胸腺癌，因与心包、大血管关系多较密切，损伤后易致大出血，胸腔镜手术大多仅用于活检；禁用或慎用于肿瘤切除。,综合治疗,以手术为主的综合治疗对恶性胸腺瘤预后有一定帮助，多数作者认为恶性胸腺瘤术后放疗可以减缓肿瘤发展，对姑息性切除和单纯探查病例，术中可放置银夹标记，以提高放射视野的准确度。,放射治疗,胸腺瘤对放疗是敏感的，各种组织学类型的肿瘤对放疗的敏感性差别不大。由于期患者术后复发率极低，术后放疗对预后无明显作用，故对于肿瘤完全切除的期患者术后不推荐放疗。侵袭性胸腺瘤术后的复发率约为30%，中位复发时间约为3.8年。,放疗,期患者术后放疗的争论较多，一些学者认为期患者术后放疗是预防复发的重要措施，但也有不同观点，认为肿瘤完全切除的期患者，术后放疗与否与复发率无明显相关性，并且认为放疗并不能减少胸膜或心包的种植。对于期和期胸腺瘤患者大多数研究结果表明术后辅助放疗能减少肿瘤局部复发率，延长生存期和提高生活质量。对于不能手术或局部晚期胸腺瘤患者（Masaoka分期的和a期），放疗可使肿块缩小，从而可能获得手术机会。,胸腺瘤的放疗,放疗可减少、期肿瘤的术后复发，减缓晚期肿瘤的发展，有人提出对期非浸润胸腺瘤进行术后放疗并不提高疗效；对于、期浸润型，甚至有广泛转移期患者，放疗可减少复发，延长生命。提倡masaoka分期期以上患者术后均应常规给予放射治疗。,化疗,化疗：胸腺瘤对化疗相对较敏感，但化疗至今仍无统一方案，目前大多采用含顺铂的联合化疗方案，但各家报道的疗效差异很大。化疗可以作为、期患者术后的辅助治疗，也可以术前化疗使肿块缩小从而提高手术切除率，对于晚期不能手术或复发、转移的患者化疗可以作为姑息治疗。,胸腺瘤的化疗,化疗方案：III-IVb期胸腺瘤多采用以顺铂为基础的联合化疗，如多柔比星、顺铂、长春新碱及环磷酰胺结合的方案，总有效达率85%91%。静滴环磷酰胺(CTX)400mgd1,800mgd2、表柔比星(EPB)60mgd1、长春新碱(VCR)1mgd1、d8及口服地塞米松(DXM)3mgqd,每月1个疗程,重复36个疗程。,胸腺瘤的化疗,对浸润型或转移性胸腺瘤采用BAPP方案即博来霉素BLM+多柔比星（阿霉素，ADM）顺铂（DDP）及泼尼松，患者均能耐受治疗，使肿瘤缩小。,胸腺瘤合并重症肌无力,myastheniagravis,MG重症肌无力：重症肌无力(MG)是以横纹肌神经肌传导障碍为特点的自身免疫性疾病，临床表现为活动后横纹肌无力，易疲劳，严重时累及呼吸肌而威胁患者生命。,重症肌无力,MG患者有85%表现为胸腺淋巴滤泡性增生，出现皮质萎缩，髓质扩大，淋巴组织增生和生发中心形成。此外15%30%的MG患者伴有胸腺瘤，通常是B1，B2，B3型，很少出现胸腺鳞状细胞癌。MG伴发胸腺瘤者病死率为18%。,重症肌无力,MG患者在临床和影像学没有发现胸腺瘤证据时，不能排除微小胸腺瘤的可能性，治疗宜行手术切除胸腺为首选。对MG患者的胸腺病理检查时，应多取材、多切片，以防有微小胸腺瘤漏诊。,重症肌无力分型改良Osserman标准分型,I型(单纯眼肌型)：表现为单侧或双侧复视及眼肌下垂，IIa型(轻度全身型)，IIb型(重度全身型)：表现为咀嚼无力，吞咽困难，食物反流，语言含糊，鼻音重，III型(急性爆发型)：全身肌无力迅速出现,并有明显的呼吸困难，IV型(晚期严重型)。,疗效评价Monden标准,缓解：不用药物、无症状或残留轻微症状、胜任日常工作和生活；改善：用药减少或与术前相同但体力增加；无变化：临床症状无改变；恶化：药物用量增加或症状恶化或二者兼有包括死亡。,MGFA标准,微小症状表现(MM)：在神经肌肉疾病评估时可检测到任何部位的肌肉无力；改善(I)：用药量减少或肌无力减轻。无变化(U)：临床症状无改变；加重(E)：药物用量增加或症状较术前加重，或二者兼有；恶化(W)：患者症状出现后突然恶化；死亡(D)。,重症肌无力的治疗方法,抗乙酰胆碱酯酶药物、皮质激素应用、免疫抑制、血浆交换、胸腺切除等。,抗胆碱酯酶药物,抗胆碱酯酶药