医学科普·疾病知识文库：乙型肝炎抗原血症

医学科普疾病知识文库：乙肝抗原血症乙肝抗原血症人类疾病较多，为便于理解，本文收集了有关乙肝抗原血症疾病的资料，供参考。 有些内容尚未被人类掌握，或者其他原因暂时不足，敬请谅解。 乙型肝炎抗原血症乙型肝炎抗原血症简介：乙型肝炎患者有多种皮肤表现。 急性期皮肤表现与HBsAg和抗HBsAg抗体组成的免疫复合物有关。 免疫荧光检查可检测皮损血管中的免疫复合体和补体。 部位：全身皮肤科：感染科症状：黄疸丘疹、黄疸丘疹、大三阳球蛋白异常肿大肝水病乙肝e抗体(抗HBe )阳性乙肝e抗原(HBeAg )阳性乙肝表面抗原(HBsAg ) 阳性相关疾病：相关疾病：肝炎后综合征乙型肝炎病毒性肝炎乙型肝炎病毒性关节炎乙型肝炎病毒相关肾炎病因：病因：乙型肝炎抗原血症原因_乙型肝炎抗原血症(1)发病原因是表面抗原为ayw亚型的乙型肝炎病毒。 (二)发病机制国内外研究较多，但仍存在诸多问题。 1 .肝细胞损伤的机制目前认为乙型肝炎病毒本身不会发生明显的肝细胞损伤。 肝细胞损伤主要由免疫病理引起，即机体免疫反应在去除HBV过程中引起肝细胞损伤。 关于HBV本身是否会引起肝脏病变，Chisari是一种转基因小鼠，发现肝细胞内大量积累含前S1的大蛋白可引起肝细胞坏死，甚至导致肝硬化和肝癌。 这与人类自然感染HBV的情况完全不同，因为转基因小鼠在强启动子操作下表达大量这种大蛋白，同时缺乏完整的基因，完整的病毒不能排出细胞外而损伤肝细胞。 例如，P25e大蛋白的酶切部位发生变异，大蛋白被酶切断，e抗原不会排出细胞外，大蛋白在细胞内大量蓄积，也会引起肝细胞的损伤。 免疫病理致肝细胞损伤的机制大致可分为两类。 (1)特异性免疫所致肝损伤：细胞毒性t细胞(CTL )所致肝损伤：该损伤需要双重识别，即CTL需要识别靶抗原与靶抗原结合的肝细胞膜上的同型HLA (抗原肽： MHC分子复合体)。 正常肝细胞膜中HLA表达较少，肝炎时HLA表达增加。 干扰素类药物能增加肝细胞膜上HLA的表达，具有增强CTL的作用。 目标抗原、效应细胞和调节因子介绍如下：目标抗原：急性乙型肝炎时，目标抗原可能主要是HBsAg。 有人在急性乙型肝炎发病前定期检测患者对前s2、HBcAg及HBsAg的细胞免疫，发现对HBsAg的细胞免疫最接近急性乙型肝炎的发病。 慢性乙型肝炎时靶抗原主要可能是HBcAg (因为两者的抗原性很接近，包括HBeAg )。 主要体外杀伤试验结果表明，将患者淋巴细胞与自己的肝细胞一起孵化后表现出细胞毒性作用，将自己的肝细胞预先与抗HBS或抗HBC一起孵化后只有抗HBC有阻断细胞毒的作用。 另外，许多病理学家也支持HBcAg是慢性乙型肝炎时的靶抗原这一观点。 关于HBsAg是否也是目标抗原则有不同的看法。 上述自体细胞毒性试验似乎不支持HBsAg为靶抗原的观点，但有些病理学家认为粗粒子膜型和浆膜型HBsAg可能为靶抗原。 转基因小鼠试验(见前)也支持这一观点。 效应细胞： CTL是主要效应细胞。 CTL在识别抗原皮肤： MHC分子复合体后，附着于肝细胞膜，两细胞细胞膜广泛接触后，CTL分泌穿孔素(perforin )和颗粒酶(granzyme )，引起靶细胞膜的溶解。 另外，肝细胞膜中有Fas抗原的表达，CTL膜中有FasL的表达，因此Fas-FasL的作用也能引起肝细胞凋亡。调节因子： CTL的杀伤作用受多种因子调节。 首先是抑制性t细胞及辅助性t细胞。 其次是多种细胞因子(干扰素、干扰素、肿瘤坏死因子等)、血清因子(e玫瑰花结形成抑制因子、血清免疫抑制因子等)。 肝细胞破坏后产生的物质也影响细胞免疫功能。 自身免疫所致肝损伤：肝细胞浆膜抗原至少有2种。 一种是肝细胞膜抗原(LMAg )。 其免疫反应主要见于自身免疫性肝炎，另一种是肝细胞膜特异性载脂蛋白(LSP )，可能与病毒性肝炎有关。 抗LSP可见于各型肝炎。 我们采用ELlSA法，急性肝炎阳性率为45.5%，慢性迁延性肝炎为22.86%，慢性活动性肝炎为75%，急性重型肝炎为4/4。 其他学者也有类似的报道。 各型肝炎患者也对LSP有细胞免疫反应。 该反应可能是通过抗体依赖性的细胞毒作用(ADCC )的杀伤作用。 国内将患者血清与兔肝细胞、健康淋巴细胞一起孵化，急性肝炎53.7%，慢性活动性肝炎85.3%，重型肝炎10/10出现ADCC现象，用LSP吸收患者血清可显着降低兔肝细胞的杀伤。 其他学者也作了类似的报告。 为了明确抗LSP是否为乙型肝炎所特有及其在发病机制中的作用，我们比较了急性甲型肝炎和急性乙型肝炎的抗LSP阳性率。 分别为79%、88%、P0.05。 这表明a .抗LSP不是乙型肝炎特有的b .抗LSP与乙型肝炎的慢性化无关，由于a型肝炎没有慢性化，因此抗LSP的阳性率也高。 以上结果表明，抗LSP很可能是肝细胞损伤的结果。 体外实验证明抗LSP可通过ADCC引起肝细胞损伤，但在人肝炎中的作用有待进一步探讨。 急性肝炎很可能只是肝细胞损伤的结果，在慢性肝炎，特别是有自身免疫倾向的情况下，也可能起到一定的作用，需要进一步证明。 (2)细胞因子引起的非特异性肝损伤：如TNF、IL-1等。 在体外培养中，已知TNF只有感染了HBV的肝细胞才会引起坏死。 中国学者也发现大鼠单独注射TNF不会引起肝脏病变，但TNF会加重D-氨基半乳糖引起的肝损伤，抗TNF单克隆抗体明显减轻。 鸭肝炎实验也证明抗TNF单抗可以防止鸭肝炎病毒和内毒素联合导致肝细胞坏死。 以上材料均表明TNF在肝坏死中起着重要作用。 其机制可能与肝细胞内溶酶体活性的激活有关，其中主要有糜酶，采用糜酶抑制剂APNE可以防止TNF引起的细胞坏死。 也证明TNF能激活丝氨酸蛋白酶、磷酸酶A2，直接破坏肝细胞膜。 还发现TNF和IL-1在肝坏死过程中有协同作用。 (3)其他因素：微循环障碍如肝窦毛细血管化、毛细血管血流障碍等对慢性肝炎肝损伤也有一定作用。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAKC )对感染HBV肝细胞也有一定的杀伤作用。 2 .不同临床表现的发病机制(1)急性肝炎：常发生于免疫功能正常者，HBV感染与正常细胞发生体液免疫反应，在清除病毒过程中破坏一定数量的肝细胞(严重者出现黄疸)，清除病毒后痊愈。 (2)慢性肝炎：主要与免疫耐受、特异性免疫功能减退、病毒变异等有关(详见“慢性化机制”)。 (3)重型肝炎：对HBV诱发的重型肝炎，特别是急性重型肝炎机制的研究很多，但尚未完全定论，目前认为继发损伤说的可能性最大，原发性损伤可能伴有继发性损伤。原发性损伤是强免疫病理引起的损伤，免疫病理是强细胞免疫引起的，即杀伤性t细胞多表达HBV抗原而杀伤肝细胞，而强体液免疫引起的，即患者体液免疫反应过强，因此发生于脾脏的抗HBS快且量大， 进入肝血管后遇到肝细胞释放(肝细胞被致敏t细胞攻击溶解)的HBsAg，形成免疫复合体，诱发肝内型超敏感反应(Arthus反应) :免疫复合体沉积在肝血管内皮表面，结合并固定、活化补体，吸收中性粒细胞和血小板聚集，引起大量肝细胞局部缺血坏死。 临床所见突发性乙型肝炎入院时常见HBsAg、抗HBS为阴性，随后可能呈抗HBS阳性，入院时可能呈抗HBS阳性。 为什么会发生强烈的免疫病理还不清楚。 其中病毒也可能起到一定的作用。 例如，双重或多种病毒感染似乎容易引起重型肝炎，某些突变株也可能有一定的关系。 例如，Hasegawa等人(Hepatology，1995，22:26 )将爆炸性肝炎患者的全长HBV DNA (与野毒株相比，复膜区有4个氨基酸被置换)转染给转染小鼠，使C3H小鼠产生高滴度的抗HBS，转染给野毒株继发性损伤主要由肿瘤坏死因子(TNF-)引起，TNF本身不会引起肝坏死，但基于肝损伤，TNF会引起大量肝细胞坏死，动物实验对正常动物注射TNF不会引起肝细胞坏死，但对正常动物注射鸭乙型肝炎病毒后再注射TNF TNF-的来源主要是内毒素刺激肝内外单核、巨噬细胞而产生的。 除原发性肝损伤外，肝脏屏障功能受损，尤其是肝巨噬细胞功能降低，肠道内内毒素无法去除，导致肠源性内毒素血症，从而诱发TNF-。 内毒素不仅能诱导TNF，还能诱导IL-1、IL-6、IL-8、血栓素、血小板活化因子、白细胞介素、转化生长因子1、内皮收缩血管肽、反应氧中间物等其他细胞因子。 TNF-致肝细胞坏死的机制可分为直接作用和间接作用，直接作用主要通过复杂的生化过程破坏肝细胞脂质膜结构和DNA的间接作用主要是损伤肝窦内皮细胞，促进肝窦内纤维蛋白沉积、微血栓形成和微循环障碍，引起大量肝细胞缺氧性坏死。 亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎的发病机制还不清楚。 (4)郁胆型肝炎：发病机制见戊型肝炎。 (5)慢性HBsAg携带者详细观察以下(慢性化机制)。 3 .肝外损伤机制多为HBV感染的肝外表现，如肾炎、结节性多动脉炎等。 b型肝炎抗原抗体复合体可能主要与这些组织沉积有关。 慢性化机制HBV不能从体内去除的话，会导致HBV感染的慢性化。 慢性化可表现为HBV慢性载体，也可表现为慢性肝炎。 对HBV表现出完全免疫耐受的是慢性载体，对HBV的免疫功能下降，对HBV抗原有一定的识别和清除能力，因而引起一定的肝细胞损伤，但不能完全清除病毒的是慢性肝炎。 HBV免疫耐受和免疫功能下降的原因可能是病毒和机体两方面的因素。 (1)病毒因素：HBV变异，产生免疫逃逸株HBV DNA与肝细胞DNA合并，合并机体不能去除的HDV、HCV等易慢性化的其他病毒感染。(2)生物因素：免疫系统尚未成熟，胎儿免疫系统尚处于发育阶段。 此时感染HBV，胸腺内阴性选择对HBV作出响应的t细胞不足，会产生中枢性免疫耐受，这种耐受很难消失。 新生儿期免疫系统尚不完全成熟，感染HBV后对周围t细胞(远离胸腺的t细胞)产生耐药性。 今后，随着年龄的增长，宽容的机会越来越少。 成年后免疫系统成熟，无免疫缺损，感染HBV后多为急性肝炎。 表现为免疫系统功能下降，t细胞功能下降，b细胞功能下降，抗原呈递细胞(如树突细胞)功能下降等。 免疫功能下降的原因，除了影响免疫的已知因素(艾滋病、血液透析、免疫抑制剂的应用等)外，可能还不为人所知。 比如HBV感染各种免疫细胞会直接影响其功能吗？ 据报道，HBV能感染单核巨噬细胞可能影响抗原呈递，影响细胞和体液免疫，这种影响对强抗原的影响很小。 HBV感染中HBcAg抗原性强，抗HBCC常阳性，HBsAg抗原性弱，不能诱发抗HBSS。 HBV感染t细胞也有很多报道。 这也直接影响t细胞去除HBV。 免疫调节因子异常对细胞和体液免疫也有重要影响。 许多作者发现慢性乙型肝炎常常辅助性t细胞功能降低，抑制性t细胞功能增强，干扰素、干扰素、IL-2降低，TNF、IL-4、IL-6增加，玫瑰的形成抑制因子、血清抑制因子增加等。 这些调节因子变化的原因尚不清楚，可能是HBV感染的结果，也可能是肝损伤的结果。 但是，反而影响了机体对HBV的免疫反应。 这是一个非常复杂的免疫网络系统，需要更系统、更深入的研究。 5 .乙型肝炎病毒的清除机制一直被认为是乙型肝炎病毒的清除主要是细胞破坏机制，即CTL破坏肝细胞，释放和清除细胞内的乙型肝炎病毒。 但是近年来发现，对于急性肝炎，肝细胞内乙型肝炎病毒的清除主要是通过非细胞破坏性机制，即含有HBV共价键环状DNA(cDNA )的细胞内病毒，在肝细胞破坏前(血清转氨酶上升和肝细胞出现病变前)已被清除，这种清除转基因小鼠证明应用抗这些细胞因子的抗体可以阻断其驱除作用。 转基因小鼠免疫耐受发生的慢性HBV感染也证明了非细胞破坏性机制可以清除肝细胞内的乙型肝炎病毒。 6 .急性肝炎病理见甲型肝炎。 7 .郁胆型肝炎的病理表现为戊型肝炎。 8 .慢性肝炎病理自1968年以来，国内外将慢性肝炎分为慢性迁延性肝炎(CPH )和慢性活动性肝炎(CAH )。 近年来发现，该诊断方法容易误认为CPH和CAH是两种不同的疾病状态，甚至是两种不同的疾病。 事实上，两者没有本质上的区别，只有重要的区别，才能相互转换。 为了避免误解，国外专家建议取消CPH和CAH的名称，根据肝脏炎症程度和纤维化程度进行评分。 国内学者同意这一意见，并根据这一意见在1995年和2000年全国学术会议上制定了新的病理分