ICU真菌感染-沈阳+黎毅敏.ppt

Dr.YMLi,ICU侵袭性真菌感染:早期经验治疗的选择,Dr.YMLi,重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)的高发人群IFI日益成为导致ICU患者死亡的重要病因之一ICU患者最突出的特点：解剖生理屏障完整性的破坏重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华医学会重症医学分会,前言,Dr.YMLi,ICU中的IFI：为什么重要?,病情危重复杂侵入性监测与治疗手段应用广谱抗生素广泛应用合并疾病：糖尿病COPD肿瘤etc.类固醇/免疫抑制剂器官移植的广泛开展肿瘤放/化疗、HIV感染致免疫功能低下ICU诊治水平提升，重症患者生存与ICU时间,中华医学会重症医学分会重症IFI感染诊治指南2007,Dr.YMLi,内容,ICU真菌感染的流行病学特征及早诊断：临床预测与诊断手段如何选择合理的治疗策略正确选择安全有效药物,Dr.YMLi,ICU真菌感染的流行病学特征,Dr.YMLi,HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:30917,美国医院血流感染的调查（1995-2002，24,179pts）-49所医院的SCOPE研究,Dr.YMLi,美国的念珠菌菌血症,医院获得性血行感染的第四位（9%）,BSI:血行感染WenzelRP.C.I.D2004,Dr.YMLi,ICU念珠菌血症占重要的地位,ICU患者中念珠菌血症总的发病率：2-5在ICU血培养阳性患者中占10%是血流感染的第四位原因CoNS,S.金葡菌，肠球菌，念珠菌ICU粗死亡率：47%第二位，仅在铜绿假单胞菌之后,1Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-7022Wisplinghofetal.ClinInfectDis2004;39:30917(SCOPEprogram:49UShospitals(1995-2002),Dr.YMLi,总体人群中念珠菌感染人数在逐年上升,Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87S91.,Dr.YMLi,ICU中念珠菌感染人数在逐年上升,Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87S91.,Dr.YMLi,ICU念珠菌血症的病原学,InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87S91.,念珠菌血症菌株分布情况-新近文献,1.HornDL,etal.ClinInfectDis2009;48:1695.2.LeroyO,etal.CritCareMed2009;37:1612.3.HolleyA,etal.IntJAntimicrobAgents2009;33:554e.,Dr.YMLi,中国ICU检出真菌的菌种种类,李晓玉等，临床肺科杂志2005;10(3):318-319;严倩等，中国急救医学2004;24(12):917;鲍康身等，临床肺科杂志2007;12(11):1184-1185;汪复等.中国感染与化疗杂志.2007;7(1):14-18.,1,2,3,深部真菌感染的诊断采取标本,如血、痰、尿、粪、引流液、深静脉留置针等真菌涂片或培养阳性，以及来自同一部位标本培养出同一菌株。密闭腔标本如脑脊液、血液、腹水等一次培养出真菌即可诊断。,8000例白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌其它念珠菌其它酵母4760例1264例1107例552例317例59.515.813.86.94%,4,Dr.YMLi,ICU念珠菌分离的部位,Impactofinvasivefungalinfectiononoutcomesofseveresepsis:amulticentermatchedcohortstudyincriticallyillsurgicalpatients.CriticalCare2008,12:R5(doi:10.1186/cc6766),Dr.YMLi,InvasiveAspergillus,IA既往极少报道于：具有免疫活性的患者轻度免疫抑制的患者-酗酒-慢性肝病-糖尿病-COPD,Dr.YMLi,ICU中曲霉菌感染发生率差异较大,WouterMeersseman,etal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:20516,Dr.YMLi,Dr.YMLi,2004-2005年GIRD/ICU检出真菌病原分布,Dr.YMLi,ICU患者IFI的流行病学情况,重要病原菌：念珠菌和曲霉菌白色念珠菌vs.非白色念珠菌ICU患者侵袭性曲霉感染有上升趋势引起血液系统恶性肿瘤IFI最常见的致病真菌包括曲霉菌菌属和白色念珠菌引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌侵袭性曲霉菌感染病死率高,Dr.YMLi,临床预测与诊断,临床危险因素预测实验室诊断方法,Dr.YMLi,临床风险的指标:高危患者能被预测吗?,非选择的ICU患者:念珠菌血症的发病率2-3/1000风险的差异性ICU患者中常见的风险因素,中心静脉置管胃肠穿孔腹部手术胰腺炎烧伤糖尿病延长的机械通气,ICU住院期延长疾病严重程度增加接受广谱抗生素治疗接受胃肠外营养皮质类固醇激素和其他免疫抑制剂血液透析,Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner34:857-63,Dr.YMLi,ICU侵袭性念珠菌感染的危险因素,中性粒细胞减少,癌症化疗,使用广谱抗生素,念珠菌属定植,血液透析或肾衰竭,使用中心静脉导管,胃肠外营养,严重疾病,机械通气,手术,年龄,B.P.Guery,etal.Managementofinvasivecandidiasisandcandidemiainadultnon-neutropenicintensivecareunitpatients:PartI.Epidemiologyanddiagnosis.IntensiveCareMed(2009)35:5562,Dr.YMLi,“在选择初始治疗时也应考虑念珠菌血症的危险因素。”Riskfactorsforcandidemiashouldalsobeconsideredwhenchoosinginitialtherapy.,DellingerRPetal.CritCareMed2008;36:296-327,Dr.YMLi,住院时间是ICU真菌感染的主要危险因素,PelzRetal.AnnSurg2001;233:542,感染率,天,对照组,抗真菌治疗组,7天,Dr.YMLi,1655pts,来自西班牙70个外科-内科ICU住院时间7d年龄18yrs,EurJClinMicrobiolInfectDis(2009)28:233242,Dr.YMLi,LeonC,etal.CritCareMed.2006;34:730-737.,多元分析：证明有侵袭性真菌感染的1669名成年患者的风险因素,外科手术、全胃肠外营养、严重败血症、念珠菌定植是真菌感染的危险因素,念珠菌评分（candidascore）应用研究(2006-2007),前瞻性队列研究1107例（非粒缺，入住ICU6天）36个内、外科ICU每周培养（气道分泌物、咽、胃肠道、尿液）834例定植58例感染,念珠菌评分3，念珠菌感染2.3%(95%CI1.06-3.54)定植发生感染的RR=6.83(95%CI3.81-12.45)敏感性为77.6%特异性为66.2%阴性预测值97.7%,Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.,念珠菌评分与定植指数的比较,Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.,定植与感染的病死率比较,a:P0.01,Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.,Dr.YMLi,ICU患者发生侵袭性念珠菌感染的预测条件,主要条件:任何全身应用抗生素(1-3天内)或者存在中心静脉置管(1-3天内)另加以下因素中的两个:TPN（胃肠外营养），透析，大手术，胰腺炎，类固醇类或者免疫抑制剂,Ostrosky-ZeichnerLetal.EurJClinMicrobiolInfectDis2007;26:271-6,必备条件入住ICU已4天,+,主要条件中心静脉插管(1-3天)应用广谱抗菌药物机械通气48h,结果6所医院共597例ICU患者敏感性50%特异性83%阴性预测值97%,+,次要条件（至少符合以下1条）入住ICU前7天内有胰腺炎糖皮质激素免疫抑制剂入住ICU1-4天内实行全胃肠外营养透析外科大手术,Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2009;26:271-276,ICU高危人群评估（BAMSG研究）-改良版,Dr.YMLi,Australiaprospectivenationwidesurveillance2001.082004.0737个ICU183例ICU获得性真菌血症Candidaalbicans111(62%),C.glabrata32(17.9%),C.parapsilosis14(7.8%),C.tropicalis10(5.6%),C.krusei7(3.9%),C.dubliniensis2(1.1%),unidentifiedCandidaspp2(1.1%),混合：Candidaspp.(C.albicans/C.glabrataC.glabrata/unidentifiedCandidaspp.);,CCM2008；36：2034-39,Dr.YMLi,危险因素分析,Dr.YMLi,危险因素的多元回归分析,痰培养曲霉菌的阳性预测值,差异很大(15-77%)根据宿主的高危因素异基因骨髓移植60%白血病+粒细胞缺乏70%-80%实体器官移植20%-60%HIV/AIDS14%-20%糖皮质激素的应用20%,Perfectetal,ClinInfectDis2001;33:1824Yuetal,AmJMed1986;81:249HorvathandDummer,AmJMed1996;100:171,曲霉菌评分(aspergillusscore),260位患者404次培养为烟曲霉31(12%)确诊为侵袭性曲霉病患者中90(22.3%)培养阳性1次6%2次18%3次38%曲霉菌评分1-210%3-440%570%,评分标准积分创伤性操作1培养阳性2次1白血病2糖皮质激素2粒细胞缺乏5,Bouzaetal,JClinMicrobiol2005;43:2075,Dr.YMLi,实验室诊断技术,Dr.YMLi,侵袭性念珠菌病的诊断仍然困难,无特异的临床特征影像学表现：免疫功能低下、粒缺/ICU？应用显微镜和培养液的传统分子生物学技术:不敏感:只有10-20%的能出现血液培养阳性反馈时间长:从血培养物的采集到阳性结果出来(中位时间大约35个小时）阳性结果出现到菌种种鉴定或药敏结果(至少24-48个小时)其他深层组织样本常常难以获得,Dr.YMLi,血清学检查,Galactomannan（GM）test半乳甘露聚糖曲霉细胞壁上一种抗原IA活动时释放入血可以从血清、脑脊、胸水、BALF检测到I0.5抗原阴性,G-test1-3-D-葡聚糖检测存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验。应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、足分支菌隐球菌、毛霉菌除外,Dr.YMLi,GM测定在IA诊断中的应用荟萃分析,1996-2005年:27项研究galactomannanassay，折点：0.5确诊患者中：敏感性：0.71(95%CI,0.680.74)特异性：0.89(95%CI,0.880.90结论：在免疫抑制患者中GM测定具有好的临床应用价值所有研究中没有专门针对ICU患者的测定,ClinicalInfectiousDiseases2006;42:141727,Dr.YMLi,实验室诊断技术:(13)-D-葡聚糖,报道的敏感性:60-100%;特异性:70-90%Obayashietal.Lancet1995;345:17-20;Odabasietal.ClinInfectDis2004;39:199-205;Ostrosky-Zeichneretal.ClinInfectDis2005;41:654-9;Sennetal.ClinInfectDis2008;46:878-85在存在细菌感染的危重患者中假阳性率56-73%Digbyetal.ClinDiagLabImmunol2003;10:882-5;Pickeringetal.JClinMicrobiol2005;43:5957-62其他的葡聚糖来源(如血液透析和其他的纤维素膜,手术纱布等),Dr.YMLi,PCR,发现念珠菌的DNA或者RNA:直接从临床的样品中从阳性血培养物中检测低限:100-101cfu/mL实验感染的人和动物:与培养相比，其敏感性增加，阳性结果出现早方法学标准化需要:样品选择DNA提取选择目标扩增方法检测技术,YeoEllepola4个医学中心队列研究年龄(岁,SD)5617基础疾病：非手术162pts（70%）CVC193pts（84%）糖尿病68pts（30%）肿瘤54pts（24%）,Dr.YMLi,早期治疗极大改善念珠菌血症患者预后,GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.,队列研究结果(n=230),住院死亡率独立风险因素的多元模型,开始抗真菌治疗时间越早，念珠菌菌血症患者死亡率越低,4个中心回顾性队列分析230例白色念珠菌感染患者,Dr.YMLi,早期经验性治疗可显著缩短机械通气时间和ICU住院时间,MatthewMorrell,etal.DelayingtheEmpiricTreatmentofCandidaBloodstreamInfectionuntilPositiveBloodCultureResultsAreObtained:aPotentialRiskFactorforHospitalMortality.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,49:36403645.,P0.05,P0.05,Dr.YMLi,1999-2004年；199例住院患者队列研究Blood/CSF培养（+）资料完整平均年龄：58.6(IQR40.473.1)儿童：29(15%);早产儿：11(6%)M/F103/96平均住院天数(LOS)：32d(IQR1660).基础病：CRF，stroke,heartdisease，COPD,diabetesmellitus,rheumatoidarthriti,Dr.YMLi,结果,病原：白色念珠菌：103(52%)光滑假丝：44(22%)经验治疗：64(32%)(留取标本培养后到阳性结果报告前）合理经验治疗：51(26%).结果：粗死亡率明显降低14/51(27%)vs.68/148(46%);RR=0.60(95%CI0.370.96);P=0.02药物：氟康唑二性B/二性B脂质体卡泊芬净,Dr.YMLi,结果-2,Conclusions:AdequateempiricaltherapyisusedinaminorityofpatientswithinvasiveCandidaspp.infectionsbutisassociatedwithimprovedsurvival.,Dr.YMLi,Jacobsetal.CCM2003;31:1938-46,早期感染性休克患者（N=71）分成抗真菌治疗组vs安慰剂组,P=1.13,肺部感染n=37,对重症患者使用经验性抗真菌治疗吗?,Fluconazoleimprovessurvivalinsepticshock:Arandomizeddouble-blindprospectivestudy,logrankstatistic6.96,degreesoffreedom1,p=.0083.,Conclusions:Thedevelopmentoforganfailureandmortalityinsepticshockwassignificantlyreducedbyfluconazolegivenintravenously.,Dr.YMLi,经验治疗预防治疗BSACCID1994是EdwardsCID1997数据VincentICM1998SDD?RexCID2000是，但有争议BuchnerEJCMID2002是在高风险患者DenningLancetID2003PappasCID2004是,确定人群SFAR/SPILF/SRLF2004是，但有争议指征,指南,对重症患者使用经验性抗真菌治疗吗?,美国感染协会：念珠菌病治疗指南(2009版),PappasPG,etal.ClinInfectDis2009;48:503-535.,Dr.YMLi,2007重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南指出：,ICU拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者。对于这类患者应用唑类、棘白菌素类及多烯类药物，临床症状改善明显。,中华医学会重症医学分会，重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南2007版。,Dr.YMLi,Eggimann24:11221128.,OddsRatio,PValue,6.513.1,0.00060.01,InfectionbyCalbicansInfectionbyCtropicalis,没有应用氟康唑预防,OddsRatio,PValue,5.127.1,16;发热4d;广谱抗菌药物和CVC1d;a:尿(N=3),腹水(N=1),导管(N=1);不明原因(N=1)b:尿(N=5),腹水(N=3),血液(N=2);引流液(N=1)SchusterMG,etal.AnnInternMed2008;149:83-90.,IDSA-Guidelines2008:Summaryofrecommendations-empirictherapy,氟康唑的微生物学失败率高于两性霉素B,Gafter-GviliA,VidalL,etal.MayoClinProc.2008Sep;83(9):1011-21.,*P96h,APACHE16；发热4d；广谱抗菌药物和CVC1da:尿（N=3），腹水（N=1），导管（N=1）；不明原因（N=1）b:尿（N=5），腹水（N=3），血液（N=2），引流液（N=2）,氟康唑在ICU的经验性治疗ICU高危患者的随机对照研究,SchusterMG,etal.AnnInternMed2008;149:83-90.,经验性氟康唑治疗不能改善ICU患者IFI的综合临床结局指标,伊曲康唑作为IFI经验性治疗的选择,吴绍熙,郭宁如.浅谈侵袭性真菌感染.中国真菌学杂志,2007年10月第2卷第5期.方强.重症监护病房侵袭性真菌感染早期经验性治疗探索.中华内科杂志,2008年11月第28卷第11期.重症患者侵袭性真菌感染的诊断与治疗指南（2007）.,西班牙3378株酵母菌和丝状真菌体外活性研究,Cuenca-EstrellaM,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,March200650:917-921.,伊曲康唑对念珠菌及新型隐球菌具有优异的抗菌活性,伊曲康唑对曲霉菌具有优异的抗菌活性,国际性研究结果显示伊曲康唑治疗成人/儿童念珠菌感染疗效显著,1.OTuil,YCohen.CriticalCare2003