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DrugsAffectingTheDigestiveSystem,第二十五章作用于消化系统的药物,消化性溃疡,消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡（pepticulcer，PU）为主。主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起。本病绝大多数（95以上）发生于胃和十二指肠，又称为胃十二指肠溃疡。,全球性常见病,据报道大约世界人口的1/10在其一生中曾患过溃疡病我国消化性溃疡的地域特点是南方高于北方，城市高于农村气候改变也是诱发溃疡病的因素之一，秋冬与冬春之交为消化性溃疡的高发时期十二指肠溃疡(duodenalulcer,DU)多见于青壮年，胃溃疡(gastriculcer,GU)中老年多见临床上DU:GU3:1,消化性溃疡病因和发病机制,主要是对胃、十二指肠粘膜有损害作用的攻击因素与自身防御和修复的保护因素之间失去平衡。一、攻击因素：幽门螺杆菌、胃酸和胃蛋白酶、药物、精神因素、饮食失调、烟酒刺激等二、保护因素：胃粘膜屏障、粘膜血流、前列腺素（PG）、碳酸氢盐分泌等,GU侧重于保护因素削弱DU侧重于攻击因素增强,1993年，澳大利亚学者Marshall和Warren首次分离出这种细菌。Hp主要经口传播，栖居于胃窦部粘液层与上皮之间。1.Hp感染引起的胃粘膜炎症削弱了胃粘膜的屏障功能2.Hp促进胃酸分泌,一、攻击（损伤）因素,1.幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp）感染,胃酸是主要因素，胃蛋白酶只有在胃酸的环境下才有活性，并与胃酸一起发挥致溃疡作用。胃酸由胃体部的壁细胞所分泌，其主要成分是盐酸，壁细胞分泌酸受壁细胞膜上三种受体的影响：组胺H2受体乙酰胆碱受体胃泌素（促胃液素）受体。,2.胃酸和胃蛋白酶,糖皮质激素与NSAIDs均被认为与消化性溃疡的发病有关。NSAIDs可通过局部和全身作用破坏粘膜屏障而导致消化性溃疡NSAIDs在胃内是弱酸和非离子状态存在，可自由通过胃粘膜屏障到达上皮细胞,释放H+，引起细胞损伤。全身作用是通过抑制COX的活性引起PG生成减少。,3.药物因素,情绪因素：恐惧、焦虑是诱因，情绪紧张导致迷走神经兴奋，作用于壁细胞使胃酸分泌增加烟、酒刺激遗传因素,4.其他因素,二、保护（修复）因素,粘液屏障：粘膜表面上皮细胞能分泌粘稠液体及HCO3-，呈碱性，粘滞而具有弹性的胶性保护层。可减少H+弥散到胃壁。同时大分子物质如胃蛋白酶完全不能通过。细胞屏障：粘膜上皮细胞具有旺盛的再生修复能力，能抗拒酸、胃蛋白酶的消化作用。,1.胃粘膜抵抗能力胃粘膜的屏障作用,2.粘膜丰富的血流供应，保持上皮细胞的完整失血、休克等所致的应激性溃疡与粘膜缺血抵抗力下降有关。3.前列腺素（PG）胃粘膜不断合成和释放内源性PG，对胃肠道粘膜有明显的细胞保护作用，可以通过刺激粘液和HCO3-的分泌，增进血流，加强上皮细胞的再生及抗胃酸分泌等起到综合保护作用。,消化性溃疡临床表现,主要症状：疼痛1.疼痛的部位和性质：大部分病人有上腹部疼痛症状，疼痛的部位常位于上腹中部、偏左或右。疼痛性质可为隐痛、钝痛、胀痛或烧灼样痛，剧痛者较少，一般不放射，范围比较局限。,2.疼痛的节律性与进食有一定的关系3.疼痛的周期性疼痛呈反复周期性发作，十二指肠溃疡比胃溃疡更为明显。一年四季均可复发，以秋末至春初气温较冷的季节更为常见。,消化性溃疡实验室检查,1.胃镜检查：胃镜下可见粘膜凹陷，底部有一层黄色或白色的坏死苔，周边充血水肿，甚至有渗血。2.X线钡餐（BaSO4）检查：“龛影”,GU,DU,消化性溃疡并发症,一、出血二、穿孔三、幽门梗阻四、癌变,抗消化性溃疡药,药物治疗旨在消除或减弱攻击因素，恢复或增强保护因素。70年代前古老的抗酸药，现仍有一定地位70年代H2受体拮抗剂，溃疡治疗的里程碑80年代H+-K+-ATP酶（质子泵）抑制剂问世90年代幽门螺杆菌根除疗法，开创了消化性溃疡治疗的新纪元。,抗消化性溃疡药分类,1.抗酸药氢氧化铝、三硅酸镁等2.抑制胃酸分泌药H2受体阻断药：西咪替丁、雷尼替丁等H+-K+-ATP抑制药：奥美拉唑等M受体阻断药：哌仑西平胃泌素受体阻断药：丙谷胺3.胃粘膜保护药前列腺素衍生物、硫糖铝、枸橼酸铋钾4.抗幽门螺杆菌药甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林,一、抗酸药（antacids）,作用及机制：为弱碱性化合物，口服后直接中和胃酸，可减弱或解除胃酸溃疡面的刺激和腐蚀作用。提高胃液的pH，降低胃蛋白酶的活性。胃液pH1.52.5时，胃蛋白酶的活性最强，但随pH值升高而活性降低，当胃内pH4.0时，胃蛋白酶活性已极低，到8时，完全失去活性。,常用的抗酸药,碳酸钙：较强，快而持久，可产生CO2。可引起反跳性胃酸分泌增加。,氢氧化镁：作用强，显效快，导泻，肾功不良可致血镁过高。,三硅酸镁：较弱，慢，持久，在胃内生成胶状二氧化硅保护溃疡面。,氧化镁：强，缓和而持久，肠道难吸收，产生的氯化镁有泻下作用。,氢氧化铝：较强，显效缓慢，持久。生成的氧化铝有收敛、止血、致便秘的作用。长期服用可减少肠道对磷酸盐的吸收，致骨软化。碳酸氢钠：强，快而短暂，产生CO2引起嗳气、腹胀，继发胃酸分泌增加。口服吸收可引起碱血症和尿液碱化。,理想的抗酸药应该是作用迅速持久、不吸收、不产气、不引起腹泻或便秘，对粘膜及溃疡面有保护、收敛作用。含钙、铋、铝的抗酸药可致便秘，镁制剂可致腹泻,胃舒平：氢氧化铝、三硅酸镁、颠茄浸膏胃必治：铝酸铋、碳酸镁、甘草浸膏,1.H2受体阻断药2.H+-K+-ATP酶抑制药3.M受体阻断药4.胃泌素受体阻断药,二、抑制胃酸分泌药,H2受体阻断药,药理作用特点：1.阻断胃壁上的H2受体，抑制胃酸分泌2.抑制胃泌素和M受体激动药引起的胃酸分泌3.作用强，持久，愈合率较高4.停药可致反跳,第一代第一个组胺H2受体拮抗剂1.对组胺、胃泌素、M-R、胰岛素、食物等各种原因引起的胃酸分泌均有抑制作用。2.用药后溃疡多在46周内愈合。3.口服吸收迅速良好，生物利用度为70左右。抑制肝药酶作用强。4.临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎及卓-艾氏综合症。,西咪替丁（cimetidine，甲氰咪胍）,不良反应较多：消化系统反应中枢神经系统：大剂量用后可出现精神错乱、语言不清、谵妄、幻觉、昏迷等；内分泌系统：有抗雄激素作用，男性乳房发育、性欲减退、阳痿等，停药后可消失。偶见肝、肾功能损伤，少数患者可发生可逆性白细胞或粒细胞减少。,第二代H2受体拮抗剂1.强效长效，其H2受体拮抗作用比西米替丁强4-10倍，肝药酶抑制也小2.副作用较西咪替丁少对内分泌等激素的影响小，故男性乳房女性化较西米替丁少见。不易透过血脑屏障，故不影响中枢神经功能,雷尼替丁（ranitidine）,第三代H2受体阻滞剂，1985年在日本上市，新型较理想的抗PU药物。1.作用强度比雷尼替丁大610倍，长效（胃酸分泌抑制作用能维持12h以上），且可抑制胃蛋白酶的分泌。2.不良反应少不影响肝功能，不抑制肝药酶，也无西咪替丁所特有的抗雄激素作用。偶见皮疹、白细胞下降，头疼、头昏等,法莫替丁（famotidine）,H2受体拮抗剂停药后胃酸分泌迅速恢复，甚至出现反跳性分泌。停药一年内的复发率为60100。通常H2受体拮抗剂为消化性溃疡首选药制剂一代比一代抑酸作用强，用量和不良反应减少。抑酸强度虽不同，但临床疗效并无明显差异。,质子泵抑制剂,胃酸分泌是由胃粘膜细胞的一种特殊酶（H+-K+-ATP酶，质子泵）所介导，此酶位于壁细胞小管膜上。它能进行H+-K+交换,将K+从胃腔中转运到壁细胞内，将H+从壁细胞内转运到胃腔中，胃腔中的H+和Cl-结合，形成胃酸。质子泵是胃酸分泌中最重要和最终的环节,不同抑酸剂的作用机理,丙谷胺,雷尼替丁,哌仑西平,G,H2,M,PP,he+H+,K+,壁细胞,PPI,H+,PPI与H2受体拮抗剂相比有以下优点：疗效更好对胃泌素所致多发性溃疡、NSAIDs引起的溃疡以及长期H2受体拮抗剂治疗产生抗药性的溃疡多数也可治愈。对Hp有一定的清除作用,奥美拉唑（omeprazole，洛赛克）,第一代，全球第一个质子泵抑制剂1.口服后在壁细胞分泌小管周围转变为次磺酰胺衍生物硫原子与H-K-ATP酶上巯基结合抑制质子泵抑制胃酸分泌，使胃酸分泌量降低95%以上。2.不影响胃蛋白酶和内因子分泌。它能强烈抑酸至pH7.0，造成完全缺酸状态。3.作用强，止痛速度快，持续时间长，疗程短，溃疡愈合的时间比H2受体拮抗剂快。,1.胃、十二指肠溃疡2.卓-艾（Zollinger-Ellison）综合征首选3.返流性食管炎,【临床应用】,较少偶见头痛、腹泻、便秘、腹痛、恶心、呕吐和腹胀，转氨酶增高，皮疹、眩晕等,【不良反应】,兰索拉唑（Lansoprazole）,第二代PPI，兰索拉唑对乙醇性胃粘膜损伤及以酸分泌亢进为主要原因的十二指肠溃疡具有优于法莫替丁或奥美拉唑的作用。,潘多拉唑(Pantoprazole，泮托拉唑),第三代PPI，是长期和短期治疗胃酸相关性疾病很有前途的高效药物。与前两者相比其作用的准确性及药代动力学方面有所改进。,M受体阻断药,哌仑西平（pirenzepine）,与引起胃酸分泌的M1受体亲和力较高，而与唾液腺、平滑肌、心房的M胆碱受体亲和力低，故不良反应轻微，大剂量可有阿托品样作用。近年用于治疗胃及十二指肠溃疡，但疗效不如H2受体拮抗剂。,胃泌素受体阻断药,1.竞争性阻断胃泌素受体，减少胃酸分泌2.对胃粘膜有保护和促进愈合作用3.临床疗效比H2受体阻断剂差，已少用,丙谷胺（proglumide）,三、胃粘膜保护药,胃粘膜屏障,细胞屏障,粘液HCO3-盐屏障,抵抗和防止胃酸和胃蛋白酶的侵蚀作用,前列腺素衍生物,米索前列醇（misoprostol，喜克溃）,1.抑制基础胃酸分泌，促进粘液和HCO3-分泌2.增加胃粘膜的血流量3.促进受损上皮细胞重建和增殖4.NSAIDs所致溃疡首选5.不良反应轻，可引起腹泻和兴奋子宫，孕妇禁用,硫糖铝（sucralfate）,1.在PH4时，聚合成胶状，粘于上皮细胞和溃疡基底，形成保护屏障。,2.促进胃粘液分泌，促进粘膜合成前列腺素E2,3.对已发生溃疡的粘膜具有营养作用,与其增强生长因子的作用有关,4.抑制幽门螺杆菌繁殖,硫糖铝在临床上应用多年，主要是无明显吸收，因而无明显的毒副作用，价格低廉，临床上颇受人们的关注,胶体次枸橼酸铋（枸椽酸铋钾）,1971年应用于临床,疗效明显1.胃液pH条件下能形成胶体沉着于溃疡面，形成保护屏障。2.与胃蛋白酶结合而降低其活性。3.促进粘液分泌，并使粘膜血流量增加4.杀灭幽门螺旋杆菌,铋剂：用于临床已有30余年在众多的胃药中，它是唯一能杀灭幽门螺杆菌的药物。其主要优点在于能减少溃疡复发率。注意服用时间不宜过长，以防铋剂中毒，应控制在8周之内。无明显不良反应，服用期间舌及大便可呈灰黑色，停药后即自行消失。胶体果酸铋(维敏，乐普生)：新型胶态铋制剂，对粘膜的保护作用强于CBS，对Hp有较强的杀灭作用。,替普瑞酮（Teprenone，施维舒）,新型胃粘膜保护剂。国外使用多年，对胃溃疡病疗效显著。1.萜类物质，具有组织修复作用，特别能强化抗溃疡作用。2.对盐酸、阿司匹林及酒精所致溃疡本品具有细胞保护作用，而H2受体拮抗剂和抗胆碱药则无此作用。3.与雷尼替丁联用收到满意疗效,增加前列腺素E2合成抗炎作用抑制胃蛋白酶活性不良反应较少,麦滋林,四、抗幽门螺杆菌药,幽门螺杆菌导致了90%的十二指肠溃疡和80%的胃溃疡，已被WHO认定为类致癌原。幽门螺杆菌不根除，则溃疡不易愈合，愈合后也容易复发。Hp清除指药物治疗结束时Hp消失，根除指药物治疗结束后至少4周无Hp复发。临床上要求达到Hp根除，消化性溃疡的复发率可大大降低至13,由于大多数抗菌药在胃内低pH环境中活性降低和不能穿透粘液层到达细菌，因此Hp感染不易根除。迄今为止，尚无单一药物能有效根除Hp，因而发展了联合治疗方案,Hp根除方案为三联疗法:质子泵抑制剂（PPI）或铋剂加2种抗生素（甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林等）H2-受体拮抗剂替代质子泵抑制剂，可降低费用，但疗效也有所降低。初次治疗失败者，可用质子泵抑制剂、铋剂合并两种抗菌药物的四联疗法,1.组胺H2受体拮抗剂可作为消化性溃疡的首选药2.抗酸剂和硫糖铝可用作一线治疗药物，但疗效不及H2受体拮抗剂3.米索前列醇首选用于NSAIDs相关性溃疡4.质子泵抑制剂属特效药。但不作为消化性溃疡的首选药。更多用于其他药物治疗失败的顽固性溃疡。卓一艾综合征首选PPI5.Hp阳性的病例，应采用三联疗法或四联疗法根除Hp感染。,消化性溃疡药物的选用原则,多为消化液中成分或促进消化液分泌的药物。如稀盐酸、胃蛋白酶，胰酶，乳酶生。主要是乳酶生，是干燥的活的乳酸菌制剂，乳酸增多后能抑制腐败菌的繁殖，用于消化不良、肠胀气及小儿消化不良性腹泻。不能与抗菌素、吸附药和碱性药物合用。与维生素C合用可增加疗效。,消化功能调节药,本节包括助消化药、止吐药和胃肠促动药、止泻药与吸附药、泻药、利胆药等内容。,一、助消化药,呕吐是呕吐中枢的一种复杂调整过程。中枢的催吐化学感受中区（CTZ）、孤束核等参与了呕吐中枢的活动。涉及的受体有：5-HT3受体、多巴胺D2受体、M1受体、H1受体等，它们的受体阻断药都可发挥止吐作用。,二、止吐药和胃肠促动药,与粘膜直接接触后，使粘膜通透性增加，使电解质和水向肠腔渗透，从而使肠内液体增加，引起导泻。,四、泻药,一般适用于治疗便秘、清除肠胃中的毒素，或将残留在消化道的驱虫药排出体外，肠道检查前的清洁肠道等。,刺激性泻药（接触性泻药）,本类药物包括蒽醌类(如大黄、番泻叶和芦荟等植物性泻药)和二苯甲烷类(如酚酞，即果导和比沙可啶)1.对小肠功能影响较小，主要作用于大肠，既能减少其分节运动，又能增加周期性蠕动，从而加速大肠内容物的运行。2.降低肠粘膜对水分和电解质的吸收。刺激性泻药长期反复对肠道刺激，会使肠黏膜应激性减退，造成即使有粪便在肠中停留、肠道也无动于衷的状况。此时，无泻药刺激就无法解便，而泻药剂量则越用越大，由此恶性循环，终致顽固性便秘。,盐类(如各种镁