抗病毒药物耐药与影响因素.ppt

抗病毒药物耐药与影响因素,核苷（酸）类药物抗病毒原理,FungKF64:5168,抗病毒耐药的定义,基因型耐药：检测到HBV多聚酶突变显示对治疗的敏感性下降表型耐药：体外试验确认突变导致对治疗敏感性下降病毒学突破：达到初始应答后，确定血清HBVDNA比治疗最低值上升1log10病毒学反弹：达到初始应答后，HBVDNA升高至20,000IU/mL或超过治疗前水平生化学突破：达到初始应答后确定治疗中的血清ALT异常,Lok,etal.Hepatology.2007;45(2):507-539,耐药的临床结果,Adaptedfrom:NafaS,etal.Hepatology2000;32:10781088,-600,-500,-400,-300,-200,-100,0,HBVDNAlog10拷贝/毫升(),ALT(U/l)(),月,ALT,18,30,6,24,0,36,42,12,DNA,8,7,6,5,4,3,抗病毒治疗,出现病毒变异,野生株,耐药株,耐药的危害,HBV耐药会导致严重后果,减少或抵消抗病毒药物的疗效，缩短病情有效控制的时间HBVDNA反弹ALT反弹肝组织学损伤进展病情恶化后续药物疗效降低或无效（由于交叉耐药的存在）突变可以在cccDNA中被长期保存，长久影响抗病毒药物的选择耐药病毒株的传播可能导致严重的公共卫生问题,拉米夫定耐药突变导致治疗疗效下降和患者预后差,AdaptedfromLiaw.SeminLiverDis2005;25:4047;Liawetal.NEngJMed2004;351:15211531,野生型（n=221）,随机抽样后的时间（月）,0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展的患者比例（%）,安慰剂（n=215）,5%,21%,M204I/V突变（n=209,49%）,13%,拉米夫定治疗肝硬化耐药的形成抵消了部分临床益处,Liawetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.,耐药可导致治疗过程中病毒反弹,8名患者相继产生阿德福韦耐药突变病毒：,Fungetal.JHepatol2005;43:93743,拉米夫定耐药后临床治疗选择,改用博路定疗效治疗核苷初治与拉米夫定失效患者48周，HBVDNA较基线下降平均幅度分别是6.9log和5.1log（博路定III期临床研究结果）费用高：剂量1mg，是初治患者的2倍继续使用拉米夫定再加上阿徳福韦费用高，降病毒疗效相当于阿德福韦疗效MDR（Multi-DrugResistance多重耐药）改用博路定加阿徳福韦费用高,拉米夫定耐药后后续的药物耐药发生率增高,HadziyannisS,etal.Hepatology2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14);LeeY-S,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):578A(Abstract972);LeeCH,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):593A594A(Abstract1009);FungSK,etal.JHepatol2006;44:283290;andColonnoR,etal.Hepatology2005;42(suppl1):573A574A(Abstract962),耐药置换发生率(%),疗程（年）,阿德福韦,博路定,阿德福韦,阿德福韦,核苷类药物治疗拉米夫定耐药患者的基因型耐药发生率,影响耐药的因素,影响耐药产生的因素,病毒复制水平对抗药效所需要的置换位点的数目突变对病毒生存率的影响,抗病毒效果药物暴露量,Adatpedfrom:ZoulimF.AntivirRes2004;64:115.LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679693.FungSK,LokAS.AntivirTher9:10131026.,病毒,药物,患者,抗病毒治疗史依从性免疫状态变异在被感染细胞内长期存在,如HBVcccDNA,预防耐药的主要因素,“药动学屏障”“基因屏障”“适应性”,病毒生存率的影响,预防耐药的主要因素,“药动学屏障”：抑制病毒复制的强度病毒复制被抑制到一定程度使新的突变无法产生,抗病毒药物越强效，HBVDNA水平越低（以HBeAg+患者，治疗1年为例的抗病毒疗效模式图）,0,2,4,6,8,10,HBVDNA(log10copies/mL),1000300,恩替卡韦,拉米夫定,干扰素,阿德福韦,6.9,5.4,4.5,3.6,请注意此处的数值并非直接对照,EntecavirTrialAI463022MarcellinP,etal.,AdefovirDipivoxilfortheTreatmentofHepatitisBeAntigenPositiveChronicHepatitisB;NEnglJMed2003;348:808816LauGetal.,PEGINTERFERONALFA-ZA(40KD)(PEGASYS)MONOTHERAPYANDINCOMBINATIONWITHLAMIVUDINEISMOREEFFECTIVETHANLAMIVUDINEHEPATITISBRESULTSFROMALARGE,MULTINATIONALSTUDY;2004.Hepatol40(4,1);171A(4)HanSHetal.,RESULTSOFAONE-YEARINTERNATIONALPHASEIIBTRIALOFLDT,ANDLDTPLUSLAMIVUDINE,INPATIENTSWITHCHRONICHEPATITISB;2004JHepatol40(4,1);16(5)JanssenHLAetal.,aloneorincombinationwithlamivudineforHBeAg-positivechronichepatitisB:arandomisedtrial;2005,Lancet365:123-29Pegylatedinterferonalfa-2bGlobeStudy,109.4,107.9,107,106.1,6.5,替比夫定,抗病毒药物基因型耐药检测,Adaptedfrom:SablonE39:19721974,选择能力与抑制能力,预防耐药的主要因素,“基因屏障”：耐药所需要置换的位点数目耐药所需要置换的位点数目越多越不容易出现耐药,USprescribinginformationforEpivir-HBV,HepseraandBaracludeFungSK,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):590A(Abstract1001)LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679693TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:34983507,抗病毒药物耐药基因屏障,204180,236+/or181,236+/or181,恩替卡韦,恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者,拉米夫定替比夫定,阿德福韦治疗拉米夫定耐药患者,阿德福韦,184or202or250,野生株,阿德福韦耐药株,恩替卡韦耐药株,拉米夫定耐药株,204180,HBVRT区耐药置换,YMDD,F,C,E,D,B,A,G,DasJVirol2001;StuyverHepatol2001;BartholomeuszAntivirTher2004;ColonnoHepatology2006;TenneyACC2004TelbivudineTabletssLabel,预防耐药的主要因素,“适应性”：病毒的生存能力耐药病毒株生存能力弱则临床耐药