液体药剂药剂学.ppt

第二章液体药剂,学习目标1.掌握液体药剂的分类方法；熟悉液体药剂的特点、常用溶剂和附加剂。2.掌握常用表面活性剂的应用及HLB值的计算方法；理解常用的表面活性剂及其性质。3.掌握溶液型液体药剂的制备方法。4.掌握混悬剂的概念和制备方法、稳定剂的种类，理解混悬剂的稳定性。5.掌握乳剂的概念、分类、常用的乳化剂种类，熟悉乳剂的形成理论、制备方法及其稳定性。,液体药剂系药物分散在适宜的分散介质中制成的供内服或外用的液体剂型。,特点药物分散度大，吸收快便于分剂量，易于服用给药途径广泛，内服外用皆可某些固体药物可减少刺激性稳定性差携带、运输、贮存不方便,第一节概述,一、液体制剂的分类及特征,按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。,二、液体药剂的常用溶剂,1.极性溶剂的品种及特性,2.半极性溶剂的品种及特性,3.非极性溶剂的品种及特性,（一）防腐剂,三、液体药剂的常用附加剂,三、液体药剂的常用附加剂,（二）矫味剂,三、液体药剂的常用附加剂,（三）着色剂,1天然色素植物性色素如胡萝卜素、甜菜红、姜黄等矿物性色素如氧化铁等2合成色素食用色素我国目前批准的合成食用色素主要有胭脂红、苋菜红、枸橼黄、靛蓝等。外用色素常用伊红、品红以及亚甲蓝等。,第二节表面活性剂,一、表面活性剂的定义,1有关概念表面张力使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。表面活性使液体表面张力下降的性质。表面活性剂具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。并应具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等应用性质。,OOOOOOOOWWW（肥皂RCOO-）,2.结构特征,亲油的非极性烃链,亲水的极性基团,双亲性分子结构,长度不少于8个碳原子,羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等,阴离子表面活性剂阳离子表面活性剂两性离子表面活性剂非离子表面活性剂,二、表面活性剂的分类,1阴离子表面活性剂,（1）肥皂类通式（RCOO）nMn+（2）硫酸化物通式ROSO3M+（3）磺酸化物通式RSO3M+,碱金属皂：O/W碱土金属皂：W/O有机胺皂：三乙醇胺皂,硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠等,阿洛索-OT、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠等,良好的乳化能力，易被酸破坏，常作外用制剂的乳化剂,乳化能力很强，较稳定。主用作外用软膏的乳化剂,渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂,2阳离子表面活性剂,3两性离子表面活性剂,通式RNH3X主要有苯扎氯铵和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。,碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具很好的起泡、去污作用；酸性溶液中呈阳离子表面活性剂性质，具有很强的杀菌能力。,天然品卵磷脂注射用乳剂及脂质体微粒制剂主要辅料合成品甜菜碱型与氨基酸型（TegoMHG等）,脂肪酸山梨坦（司盘、Span）聚山梨酯（吐温、Tween)聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽、Myrij）聚氧乙烯脂肪醇醚类（苄泽、Brij）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆、Poloxamer）商品名为普流罗尼（Pluronic）,4非离子表面活性剂,HLB值：1.88.6W/O型乳化剂,HLB值：8增溶剂、润湿剂、O/W型乳化剂,HLB值较高，作增溶剂、O/W型乳化剂,Poloxamer188系O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂,三、表面活性剂的性质,1形成胶束2亲水亲油平衡值（HLB值）3起昙现象4.表面活性剂的毒性,（一）形成胶束在溶液内部多个表面活性剂分子的疏水基互相吸引，缔合在一起，形成疏水基向内、亲水基向外、大小在胶体粒子范围的多分子聚合体，称胶束。,临界胶束浓度：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度，称CMC。,三、表面活性剂的性质,（二）亲水亲油平衡值（HLB值）,表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力,HLB值越小亲油性越强，而HLB值越大则亲水性越强。,三、表面活性剂的性质,格里芬(Griffin)将非离子表面活性剂中亲水性最大的聚乙二醇基的HLB值定为20，而将无亲水性的石蜡定为0。,（二）亲水亲油平衡值（HLB值）,三、表面活性剂的性质,不同HLB值的表面活性剂的用途,非离子表面活性剂的HLB值具有加和性，混合后HLB值,【举例】HLB值的计算用司盘80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.7）制备HLB值为9.5的混合乳化剂100g，问两者应各用多少克？该混合物可作何用？,三、表面活性剂的性质,（二）亲水亲油平衡值（HLB值）,【举例】HLB值的计算,三、表面活性剂的性质,（二）亲水亲油平衡值（HLB值）,应使用司盘8058.1克，聚山梨酯2041.9克。该混合物可作油/水型乳化剂、润湿剂等使用。,常用表面活性剂的HLB值,（三）起昙现象,三、表面活性剂的性质,某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度，开始时随温度升高而增大，当上升到某一温度后，其溶解度急剧下降，使制得的澄明溶液变为混浊，甚至分层，可是冷却后又恢复为澄明。,起昙昙点,原因：氢键断裂，溶解度下降,（四）毒性,三、表面活性剂的性质,阳离子型阴离子型非离子型吐温类溶血作用通常比含聚氧乙烯基的表面活性剂小，顺序为：吐温20吐温60吐温40吐温80,四、表面活性剂的应用,增溶剂乳化剂起泡剂和消泡剂去污剂消毒剂和杀菌剂,第三节溶液型液体药剂,药物以分子或离子状态分散在溶剂中所形成的均匀分散的液体药剂包括低分子溶液和高分子溶液特点：药物分散度大，易吸收；稳定性差，特别是某些药物的水溶液,一、低分子溶液剂,溶液剂芳香水剂糖浆剂酊剂醑剂,溶解法,制成可溶性盐使用增溶剂加入助溶剂使用潜溶剂,增加药物溶解度方法,药物分子中若含有酸性或碱性基团，则可用碱或酸与其成盐，使成为离子型极性化合物而增溶。,1制成可溶性盐类,难溶性药物如挥发油、脂溶性维生素、甾体激素等可通过加入适宜的表面活性剂而增大溶解度,2使用增溶剂,增加药物溶解度方法,难溶性药物当加入第三种物质时，能够药物在水中的溶解度而不降低其生物活性，称助溶，第三种物质称助溶剂。,3加入助溶剂,某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠等；酰胺化合物，如乌拉坦、乙酰胺等；某些无机化合物，如碘化钾、氯化钠等,常用的助溶剂,增加药物溶解度方法,常用助溶剂的应用,4使用潜溶剂,当混合溶剂中各溶剂的量处于一定比例时，药物在复合溶剂中的溶解度与其在各单一溶剂中的溶解度相比出现极大值，称潜溶，此混合溶剂称为潜溶剂。,增加药物溶解度方法,水+乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇,一、低分子溶液剂,（一）溶液剂药物溶解于溶剂中形成的均相澄明溶液。1.溶解法,药物称量,溶解,包装,质量检查,滤过,溶解法制备溶液剂工艺流程图,制备,2.稀释法,一、低分子溶液剂,（一）溶液剂,制备,浓配罐、稀配罐,钛棒过滤器,一、低分子溶液剂,（一）溶液剂,制备,液体药剂灌装机,一、低分子溶液剂,（二）芳香水剂芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液。浓芳香水剂系水与乙醇的混合液作溶剂制成的挥发油含量较高的溶液。药露或露剂芳香性植物药材用蒸馏法制成的含芳香性成分的澄明溶液，在中药制剂中称。,一、低分子溶液剂,（二）芳香水剂1.溶解法2.稀释法3.水蒸气蒸馏法,制备,纯净的挥发油和化学药物,含挥发性成分的药材多用,一、低分子溶液剂,（三）糖浆剂,含有药物、药材提取物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。除另有规定外，糖浆剂含蔗糖量应不低于65%(g/ml)。蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆，浓度为85%(g/ml)或64.7%(g/g)。,一、低分子溶液剂,（三）糖浆剂,特点：可掩盖药物不良臭味，儿童尤宜；高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用低浓度糖浆剂易染菌，需添加抑菌剂,一、低分子溶液剂,（三）糖浆剂,糖浆剂的分类与用途,一、低分子溶液剂,（三）糖浆剂,生产,采用第一版教材第88页图6-2糖浆剂工艺流程图,工业化生产多采用混合法，即将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂。应在10万级洁净度的环境中生产。单糖浆的制备多采用热溶法。,一、低分子溶液剂,（三）糖浆剂,生产,糖浆剂常见质量问题及产生原因,二、高分子溶液剂,定义：高分子化合物以分子状态分散在溶剂中制成的均匀分散的液体药剂。应用：常用作助悬剂、乳化剂、黏合剂及片剂、软膏、栓剂等许多剂型的重要辅料。,二、高分子溶液剂,（一）特性,荷电性溶解性胶凝性稳定性,带正电带负电带两性电荷具有电泳现象,胶浆剂（亲水胶）非水性高分子溶液,凝胶干胶胶凝,水和作用（主）荷电性,二、高分子溶液剂,（一）特性,加入大量电解质盐析加入脱水剂如乙醇丙酮等脱水盐类、pH值、絮凝剂、光线等絮凝长期放置自发凝结而沉淀陈化,稳定性影响因素,二、高分子溶液剂,（二）制备,有限溶胀无限溶胀,粉末状物料：撒在液面、吸水膨胀、搅拌块状或条状物料：浸泡2030min、水浴加热搅拌,第四节混悬剂,难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均相液体药剂。,分散相分散介质,难溶性固体药物直径0.550m,水（多）植物油（少）,药物制成混悬剂的原因,药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶液剂,需要制成缓释制剂,难溶性药物需制成液体剂型应用,两种溶液混合溶解度降低或产生难溶性化合物）,注意,原因,毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用,混悬剂特征,热力学不稳定体系,动力学不稳定体系,药物颗粒受重力作用易沉降,微粒表面自由能大，自发地聚集和增长,（一）混悬微粒的沉降,增加混悬剂动力稳定性的主要方法尽量减小微粒半径；增加分散介质的黏度，减小固体微粒与分散介质间的密度差。,Stokes定律：V=2r2(1-2)g/9,粉碎、研磨等,加入高分子助悬剂,（二）混悬微粒的荷电,混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电，具有双电层结构与电位（主）双电层中离子因水化形成的水化膜，阻止了微粒间的相互聚结（疏水性药物弱）向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构造和厚度，使混悬剂的聚结并产生絮凝,（三）混悬微粒的絮凝与反絮凝,在混悬剂中加入适量电解质，使电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程，称絮凝。,向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，称反絮凝,絮凝特点：沉降速度快沉降体积大振摇后能迅速恢复均匀混悬状态,絮凝剂与反絮凝剂主要是不同价数的电解质,2025mV,（四）混悬微粒的润湿,能被水所润湿，润湿的混悬微粒与水形成水化层，阻碍微粒的合并、凝聚、沉降,不能被水所润湿，不能均匀地分散在水中。若加入润湿剂降低固液相间的界面张力，改变药物的润湿性，可增加混悬剂的稳定性,亲水性药物,疏水性药物,稳定剂,助悬剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂,稳定剂,制备,关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。,方法：分散法凝聚法,制备,操作要点：亲水性药物加液研磨疏水性药物先将药物与润湿剂共研，再加液研磨质重、硬度大的药物水飞法制备器械：乳钵（小量）、乳匀机、胶体磨（大量生产）,（一）分散法,制备,乳钵,胶体磨,制备机械,（二）凝聚法1物理凝聚法将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法2化学凝聚法用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。,制备,五、质量评价（一）微粒大小（二）微粒的沉降稳定性1.沉降体积比2.重新分散实验,第五节乳剂,指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分散的液体制剂。,分散,非均相,另一种液体,乳剂,一种液体,一、概述,水相（W）水或水溶液油相（O）与水不相混溶的有机液体乳化剂乳剂形成与稳定的必要条件,基本组成,其他组成,防腐剂、矫味矫臭剂、甜味剂等,一、概述,水包油型,油包水型,根据内、外相不同，乳剂可分为水包油型（简写O/W型）和油包水型（简写为W/O型）及复合型乳剂（或称多重乳剂）。,一、概述,特点制成乳剂后分散度大，生物利用度提高；油性药物制成乳剂能保证剂量准确；水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂，易于服用；外用乳剂可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。,形成条件,降低两相的界面张力加入适宜的乳化剂形成牢固的乳化膜适当的相比,二、乳剂的形成条件,形成条件,二、乳剂的形成条件,（一）降低两相的界面张力。油水两相混合时，两液相界面、界面自由能。乳化剂：界面张力，界面自由能稳定,形成条件,二、乳剂的形成条件,（二）加入适宜的乳化剂乳化剂分子中含有亲水基和亲油基，形成乳剂时，若亲水基大于亲油基，乳化剂伸向水相的部分较大，使水的表面张力降低较多，可形成O/W型乳剂。相反，则可形成W/O型乳剂,形成条件,二、乳剂的形成条件,（三）形成牢固的乳化膜单分子乳化膜：表面活性剂类（强）多分子乳化膜：天然乳化剂类固体微粒乳化膜：固体粉末类,形成条件,二、乳剂的形成条件,（四）具有适当的相比制备乳剂时，分散相浓度一般在1050之间，若分散相的浓度超过50，乳滴之间的距离近，易发生碰撞而合并或引起转相，使乳剂不稳定,乳化剂,三、乳化剂,优良的乳化剂应具备较强的乳化能力，能在液滴周围形成稳定的界面膜，增加乳剂的黏度、性质稳定、无毒、无刺激性等。天然乳化剂表面活性剂类乳化剂固体微粒乳化剂,乳化剂,三、乳化剂,乳化剂,三、乳化剂,2乳化剂的选用原则根据乳剂的类型选择根据乳剂的给药途径选择根据乳化剂性能选择混合乳化剂的选择,制备,四、乳剂的制备,（一）干胶法,用于小量制备,制备要点：先制备初乳。初乳中油、水、胶三者的比例应分别为植物油、水、胶为4:2:1，液状石蜡、水、胶为3:2:1，挥发油、水、胶为2:2:1。一般选用阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶作乳化剂。,制备,四、乳剂的制备,用于小量制备,（二）湿胶法,制备要点：先制备初乳。初乳中油、水、胶三者的比例同干胶法。,制备,四、乳剂的制备,（三）新生皂法,硬脂酸、油酸等,氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等,新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）,多用于乳膏剂制备,制备,四、乳剂的制备,（四）直接乳化法,硬脂酸、油酸等,可不考虑混合顺序,乳化机械：乳化搅拌机、胶体磨、乳匀机等,表面活性剂（除肥皂外）,制备,四、乳剂的制备,乳剂中添加药物的方法,水溶性药物先制成水溶液，在初乳剂制成后加入。油溶性药物