适应性免疫应答的特点及其机制

特异性免疫应答的特点及其机制,第十三章,*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性,主要内容,免疫应答的基本过程,*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制,免疫应答的特异性,组成TCR和BCR的每条肽链均由可变区（V区）和恒定区（C区）组成，分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段所编码。*BCR胚系基因结构及其多样性*TCR基因结构及其多样性,BCR、TCR基因结构,（30）,（50）,肽链染色体定位基因片段及排列l22号长臂V30-(J-C)7k2号短臂V50-J5-CH14号长臂V65-D30-J6-C9(5-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)上述基因的随机排列组合，使Ig的数目达1011以上。,BCR基因结构及其多样性,100,100,2,2,TCR基因结构及其多样性,肽链染色体定位基因片段及排列a14号长臂V100-J100-Cb7号长臂V57-(D-J7-C)2g7号短臂V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2d14号长臂V5-D2-J6-C上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达10151018,*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制,免疫应答的特异性,免疫球蛋白基因重排,V/D/J/C基因群中各选择一个片段，组成单个Ig或TCR的编码基因，再转录翻译成功能性Ig。BCR基因重排：胚系B细胞VH基因(D-JV-DJ)重排轻链基因(V/J)重排（先是k，重组失败，l基因重排）转录为初始RNARNA剪接VDJ或VJ基因与C基因连接，形成mRNA翻译为重链和轻链以二硫键组合成Ig,（一）BCR基因重排,RearrangedTcR1transcript,SplicedTcRmRNA,TcRbgenerearrangementSOMATICRECOMBINATION,D-JJoining,V-DJjoining,C-VDJjoining,a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J(/Cb)重排；C基因编码TCR的C区、胞外区和跨膜区重排顺序：在胸腺内的前T细胞TCRb链的D-J连接DJ-Vb连接a链的V/J重排各自与C片段连接功能性TCRa、b基因转录翻译合成a、b链随机组合产生多样性TCRab,（二）TCR基因重排,*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制,免疫应答的特异性,*组合多样性*连接多样性*体细胞高频突变（B细胞）,三、BCR、TCR多样性的机制,（一）BCR多样性产生的机制：,1.组合多样性：V/D/J/的组合及轻重链的组合肽链组合多样性连接多样性VHVH65xDH30 xJH6=11700VkVk50 xJk5=250VlVl30 xJl4=120L250+120=370H+L2.5x1083x107总计1014,2.连接多样性：发生于胚系基因CDR3区位于V/J或V/D/J片段连接处，两个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个核苷酸及倒转。3.体细胞高突变造成的多样性：成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中心发生体细胞高突变，多发生在Ig的CDR区，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗原的亲和力。,SomaticmutationinIgvgenes,Germinalcenterreaction,（二）TCR多样性产生的机制,组合造成的多样性：TCRV与J基因片段多于BCR，如发生V/D/J无效重排后，还可再行重排，从而增加了有效重排的机会；连接造成的多样性：N区插入多于BCR，a链V-J片段、b链V-D、D-J之间都有N插入;而BCR则只有重链才有N插入；没有体细胞高频突变。,TCR多样性产生机制,*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性,主要内容,免疫应答的记忆性,概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞，亲和力增强的特异性BCR，增强的抗原提呈能力等。再次免疫应答仅由记忆淋巴细胞介导。生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。,记忆T细胞的产生,T记忆细胞特征,Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低；Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低；Tm分泌的CK更多，且对CK更敏感；Tn寿命短，Tm寿命长,表达更多的bcl-2，CK(IL-15)维持其生存；记忆CD8+T细胞的维持无需CD4+T细胞辅助。,B记忆细胞特征,Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的10100倍；产生抗体的量及其亲和力增高；抗体类型转换，Bm表达膜IgG、IgA、IgE;抗原递呈能力增强：Bm表达MHCII类分子较Bn高，BCR亲和力；FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子基础。,*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性,主要内容,*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义,免疫应答的耐受性,Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年),免疫耐受(Immunetolerance)指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态。*免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗原均呈无应答或低应答。,免疫原,耐受原,免疫原,免疫原,免疫反应,+,4-6周,4-6周,7-14天,7-14天,免疫正应答,免疫负应答,免疫正应答和免疫耐受的异同,免疫正应答免疫耐受抗原刺激需要需要潜伏期有有抗原特异性+免疫记忆+免疫反应强无或弱效应排斥异己保护自身,*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义,免疫应答的耐受性,（一）抗原方面,1.抗原的性质耐受原：小分子、可溶性、单体、免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量TI抗原：高剂量B细胞耐受TD抗原：高剂量T、B细胞耐受（高带耐受）低剂量T细胞耐受（低带耐受）,T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别,T细胞耐受B细胞耐受,耐受原TD抗原TD、TI抗原抗原剂量高或低高诱导时间较短(24h)较长(1-2周)持续时间较长(数月)较短(数周)耐受的形成较易较难耐受的完全性多为完全耐受多为部分耐受,（一）抗原方面,3.抗原免疫途径静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐剂等,（二）机体方面,*免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期新生期成年期*动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。,*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义,免疫应答的耐受性,*中枢性免疫耐受胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。,自身免疫耐受的机制,Centralandperipheraltolerance,胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。,中枢免疫耐受：克隆清除学说（clonaldeletiontheory）,中枢免疫耐受,克隆清除机制（阴性选择）自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。,动画演示T细胞的选择过程,胸腺微环境阳性选择阴性选择,CentralBcelltoleranceinatransgenicmousemodel,外周免疫耐受,自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因,胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低。,外周免疫耐受机制,*自身反应性淋巴细胞克隆清除（AICD）*自身反应性淋巴细胞克隆失能（共刺激信号缺乏）*自身反应性淋巴细胞克隆忽略（信号转导通路关闭）*自身反应性淋巴细胞克隆抑制（抑制性调节细胞）,Clonaldeletion:Activation-inducedcelldeath,Tcellanergy,缺乏Th细胞的辅助,Tolerancetoisletantigenintransgenicmice,Tcellmediatedsuppression,Roleofcytokinesinsuppressionofcell-mediateimmuneresponse,独特型和抗独特型网络,1.特异性抗体（或TCR、BCR）可变区具有不同于其他抗体（或TCR、BCR）的独特型表位，可刺激机体产生抗独特型抗体。2.独特型及抗独特型抗体在体内形成复杂的网络系统，其在免疫调节中发挥重要作用。3.独特型/抗独特型网络启动耐受的机制：*封闭TCR和BCR独特型决定簇；*激活Ts细胞，抑制体液免疫应答。,独特型和抗独特型抗体,抗独特型抗体诱导的免疫耐受,免疫耐受的生物学意义,免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。,免疫耐受,超敏反应自身免疫病,移植排斥反应,某些感染,肿瘤,免疫耐受的临床意义,+,-,*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件和形成机制*免疫耐受的建立、维持和终止*研究免