文献综述新型镇痛药盐酸右美托咪啶

新型镇痛药盐酸右美托咪啶手术中、后患者的镇静和镇痛一直是手术中的重要一环。病人烦躁激动的发生对治疗和手术都会产生严重影响，且在重症患者中发生率高，发生的原因也很复杂，包括疾病本身、镇痛不全、环境的变化所引起的不适等。该类患者往往夸大的抱怨疼痛，通常不能配合护理人员， 血压升高，呼吸心率增快，产生缺血症状，代谢率增加导致全身的氧耗增加，热量需求增加，呼吸频率加快等。因此，不管是手术前中后还是治疗期间，镇静都是必需的，均有利于手术的进行和术后的监护和治疗。目前国内外常用于临床镇静药物主要包括阿片类药物、苯二氮卓类药物、氟哌定醇、异丙酚和盐酸右美托咪定。 1、 盐酸右美托咪啶的药理学研究盐酸右美托咪定的化学名是（+）- 4-（S）- 1-（2，3一二甲基苯基）乙基- 1H- 咪唑单盐酸盐。其分子式为C13H16N2HCl。盐酸右美托咪定的化学结构式见图1-1。图1-1 盐酸右美托咪定的化学结构式盐酸右美托咪定是一种高效、高选择性的2-肾上腺素受体激动剂。2-肾上腺素受体广泛存在于中枢神经系统和外周神经、自主神经节中，经研究位于交感神经末梢的突触前2-肾上腺素受体的兴奋，可抑制去肾上腺素的释放，中枢神经系统的2激动剂可使突触后受体激活，降低交感活性，从而降低血压和心率。交感神经传出作用降低，可引起麻醉药需要量减少。盐酸右美托咪啶作为可乐定的同类药物，其2：1选择性比例则为1620：1，是纯的、强效2受体激动剂，其对中枢神经系统的作用明显强于可乐定，适用于重症病人的镇静和镇痛。可乐定镇痛和镇静的特性能减少手术中麻醉药物的用量，但是由于可乐定的半衰期较长，限制了它在手术中常规使用。而盐酸右美托咪啶半衰期较短，且2受体选择性高，因此在麻醉、镇静等过程中，大剂量使用盐酸右美托咪啶不会引起因激动1受体而导致的血管反应,副作用相应减少。另外盐酸右美托咪啶可以抑制应激刺激引起的血浆儿茶酚胺浓度升高，有利于围麻醉期血流动力学的稳定，包括抑制气管插管反应。盐酸右美托咪啶与其他镇静药物相比具有独特优势，具有抗交感、镇静和镇痛作用，是可乐定作用的8倍。FDA批准其为重症监护中短期(24小时)镇静镇痛药物，尤其是在术后早期。其作用于两种肾上腺素能受体，通过激动突触前膜2-受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并中止了疼痛信号的传导；另外，通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降。这两种作用综合起来可以产生镇静、缓解焦虑、交感抑制和镇痛作用。盐酸右美托咪定具有广泛的首过代谢作用，口服生物利用度很低。经皮下或肌肉给药后，本品快速吸收，达峰时间为1小时。在人体中，本品与血浆白蛋白和1-糖蛋白高度结合(95)。本品可被完全代谢并以甲基化和葡萄糖醛酸结合物形式清除，主要经肾脏排泄。2、盐酸右美托咪啶的临床应用盐酸右美托咪啶可促进儿茶酚胺血流动力学的稳定性，可有效减轻气管插管、手术应激和麻醉及恢复早期血流动力学应答，对于冠状动脉搭桥手术的病人，本品可改善手术期间肾上腺素能的稳定性，但并不能降低手术期间心肌梗死的发生率。本品可产生稳定的镇定和觉醒作用，对重症病人的生理及心理方面的需求有独特的协同作用。本品可明显减少诱导麻醉所需的硫喷妥钠的剂量。对于行腹部子宫切除术、胆囊切除术或眼白内障手术的病人，术前给予本品（2.5ug/kg肌注）所产生的镇静可与术前应用咪达唑仑(0.08mg/kg)相媲美。本品血浆浓度达到06ng/ml时，可使异氟烷的最小肺泡浓度下降47。术前给予本品可减少术前和术后的阿片或非阿片类止痛剂的用量。在一项双盲研究中，96例行腹腔镜输卵管结扎术的妇女，使用本品(04mg/kg静注)进行术后止痛，仅33需使用吗啡，而相应的双氯芬酸钠(025mg/kg)由组则为83。在接受本品静脉输注的健康志愿者或重病监护室中的手术后病人中，本品显示出镇静、镇痛和抗焦虑作用。10例健康志愿者静脉输注推荐剂量范围内的本然(02.0.7mg/kg)后。呼吸率和氧饱和度保持正常范围内、未见呼吸抑制。在192例行子宫除术的病人中，手术前本品产生的镇静和抗焦虑效应与咪达唑仑相当，但手术期间和手术后，本品引起心搏徐缓的发生率较高。在96例行腹腔镜输卵管结扎术的病人中。 本品可缓解疼痛，减少阿片类药物的需求，镇静作用优于双氯芬酸和羟考酮29。在临床用量上，不引起严重的呼吸障碍，呼气末C02反应曲线与吗啡比较很少低下，即便有轻度呼吸障碍，但休息时呼气末CO2浓度、呼吸频率以及每分钟通气量均无变化。综上，盐酸右美托咪啶可作为术前用药，术中应用使循环系统稳定，减少吸入麻醉药用量，以及术后镇痛等，均有良好的效果。3、盐酸右美托咪啶质量标准研究和发展前景。为了控制盐酸右美托咪定的质量，必须根据中国药典的相关要求对制备的样品制定质量标准，并进行稳定性试验。盐酸右美托咪定的分子结构中含有一个手性中心，理论上有产生一对对映体，参照中国药典，性状项下应对本品的外观、溶解度、引湿性、熔点和比旋度进行试验；鉴别项下应分别进行氯化物反应和红外光谱鉴别；检查项下应包括溶液的澄清度和颜色、酸度、有关物质、对映异构体、残留溶剂、干燥失重、炽灼残渣和重金属各项；含量测定采用非水滴定法。并进行稳定性试验，应对盐酸右美托咪定的性状、比旋度、酸度、溶液的澄清度和颜色、干燥失重、有关物质、异构体及含量进行长期稳定性考察。盐酸右美托咪定最初由芬兰Orion Pharma公司与美国Abott公司联合研制开发，其2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市，上市的剂型为2ml:200ug规格注射液，在我国尚未上市及销售。目前国内此类药物临床的需求量很大，急需开展该药物的全面研究以填补国内空白，具有广阔的发展前景。参考文献：1 宋威,右美托咪定的药理和临床研究.国外医药合成药 生化药 制剂分册.2001,22（002）：106-1072 李晓东,镇静药-盐酸右美托咪定.国外医药合成药 生化药 制剂分册.2001,22（004）：249-2523 Cormack JR, Orme RM, Costello TG. 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