免疫学与病原生物学部分-MHC分子

MHC分子,TCR,MHC分子,T细胞对抗原的识别,T细胞,APC,Ag肽,?,MHC分子的基本概念,一、MHC的发现二、MHC分子的生物学意义,不同品系小鼠红细胞,小鼠血型抗原I,小鼠血型抗原II,小鼠血型抗原III,小鼠血型抗原IV,H-2抗原的发现,抗原II+小鼠,抗原II-小鼠,亲代,子代,Graftaccepted,Graftrejected,Snell的皮肤移植实验,小鼠MHC=H-2,人MHC=HLA,小鼠MHC=H-2Ir基因,H-2d,仙台病毒,淋巴细胞脉络膜脑炎病毒LCM,Tc细胞在发挥特异杀伤功能时，受到H-2分子表型的限制，只有当Tc与靶细胞带有相同表型的H-2分子时才能够使Tc杀伤功能顺利启动。,H-2d,H-2d,H-2k,Tcell,APC,H-2d,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilityComplex，MHC是位于同一染色体片段上一组紧密连锁的基因群,功能是控制免疫应答、免疫调节及同种移植排斥反应，其编码产物为主要组织相容性抗原系统（即MHC分子）。,脊椎动物的MHC,小鼠H-2复合体大鼠H-1复合体黑猩猩ChLA复合体鸡B复合体人HLA基因复合体编码人类白细胞抗原（HumanLeukocyteAntigen，HLA）,人类MHC及其编码分子,一、HLA基因复合体二、HLA分子的结构三、HLA分子的分布,HLA基因复合体的定位与组成,1、HLA复合体的定位第6号染色体短臂2、HLA复合体的组成,人MHC基因的结构,ClassII,ClassIII,ClassI,DPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEF,ClassII,ClassIII,ClassI,第六号染色体短臂,224genes=128个功能性genes+96个假genes,HLA-类基因：122个基因，其中A、B、C座位为经典的HLA-类基因。编码类分子的链，分布广泛，具有高度多态性。,HLA-类基因：约34个基因座位，经典的类基因一般指DR、DP和DQ，编码产物为类分子、链。,HLA-类基因：62个基因。其中C2、C4、Bf座位编码相应的补体成分，21羟化酶基因、TNF基因、HSP70基因等。,HLA分子的结构及分布,HLA-类和类分子的三维结构相似，可分为肽结合区（peptide-bindingregion）免疫球蛋白样区（immunoglobulin-likeregion）穿膜区（transmembraneregion）细胞质区（cytoplasmicregion）,HLAI类分子结构,2,3,1,2m,I类分子,肽结合区:Ag结合部位，具多态性,Ig样区：类似Ig的C区3是与CD8分子结合部位,跨膜区,胞浆区,链：HLA-类基因编码-I类抗原链：15号染色体的2m基因编码,HLA类分子的肽结合区,由1和2组成，其1区第6080位Aa和2区第95120位，决定类分子的多态性。抗原肽结合槽由2个螺旋和2个折叠组成两端封闭的沟槽样结构，可与伸展的8肽或螺旋的12肽抗原肽结合。,1,2,1,2,II类分子,HLAII类分子结构,链、链：II类抗原,肽结合区:Ag结合部位,Ig样区：与CD4结合部位,跨膜区,胞浆区,由1和1的2个螺旋和2个折叠共同形成两端开放的抗原结合槽，可与1318个Aa的抗原肽结合多态性取决于螺旋结构上，使得不同HLA分子与不同抗原肽间的亲和力和提呈能力存在差异。,HLA类分子的肽结合区,肽结合区,Ig样区,N,1,1,1,2,3,2,2,2m,HLAI类分子,HLAII类分子,跨膜区,胞浆区,HLA-IHLA-II肽结合区1+21+1抗原结合槽、TCR识别Ig样区32+23与CD8分子结合与CD4分子结合,HLA、II类分子比较,TCR,TCR,MHCII类分子,MHCI类分子,CD4,CD8,CD4+T细胞对抗原的识别,CD8+T细胞对抗原的识别,T细胞对抗原的识别,APC,Tcell,22,3,HLA分子的分布,类分子-有核细胞表面、密度各异类分子分布的广泛性保证了各种细胞均可将其内源性抗原递呈出来。类分子-组成性表达于APC、活化的T细胞I类II类分子在体液中（血清、尿液、唾液、精液及乳汁）也可检出可溶性分子。III类分子主要存在于血清及其他体液中。,HLA分子的分布,组织、细胞HLAI类分子HLAII类分子T细胞+活化的TB细胞+巨噬细胞+朗罕氏细胞+胸腺上皮+中性粒细胞+肝细胞+肾脏+神经细胞-红细胞,HLA分子的免疫生物学作用,HLA分子在机体免疫应答的发生和调控方面起关键作用。一、参与抗原的加工和提呈二、参与胸腺选择三、调控自然杀伤四、MHC约束性,TCR,MHC分子,T细胞对抗原的识别,T细胞,APC,Ag肽,HLA分子的抗原提呈（一）,HLA分子的抗原提呈（二）,内源性抗原的提呈MHCI类分子的功能,LMP,LMP,2m,内质网,内质网,TAP,钙联蛋白,内源性抗原的提呈（一）,LMP:低分子多肽TAP：抗原肽转运体,proteasome,TAP,内源性抗原的提呈（二）,外源性抗原的提呈MHC类分子的功能,外源性抗原的提呈（一）,不变链,内质网,内质网,吞噬溶酶体,外源性抗原的提呈（二）,参与胸腺的选择,1、阳性选择2、阴性选择,指未成熟T细胞与胸腺上皮细胞表达的HLA或类分子发生接触，只有TCR能识别自身HLA分子的T细胞才能进一步分化成熟，否则发生凋亡。-即获得了抗原识别的MHC限制性,阳性选择,未成熟的T细胞增殖,未成熟的T细胞凋亡,TCR,能识别自身HLA,不能识别自身HLA,阳性选择：即获得了抗原识别的MHC限制性,胸腺基质细胞,经阳性选择幸存下来的T细胞，其TCR如果能够识别胸腺基质细胞表面HLA分子提呈的自身抗原肽，则发生凋亡被清除，只有不识别自身抗原肽的T细胞才能分化为成熟T细胞。-获得对自身抗原的耐受性,阴性选择,T细胞增殖,T细胞凋亡,胸腺基质细胞,TCR,能识别自身抗原,不能识别自身抗原,阴性选择：获得对自身抗原的耐受性,参与调控NK细胞,“丧失自我”的激活作用,杀伤抑制性受体（KIR）,杀伤活化性受体（KAR）,自然杀伤过程的机制,MHC约束性（MHCrestriction）T细胞识别抗原时遵守的法则T细胞在识别APC提呈的抗原肽的同时，还须识别APC上与抗原肽结合的MHC分子，这个免疫识别规律被称之为MHC约束性现象。,H-2d,仙台病毒,淋巴细胞脉络膜脑炎病毒LCM,H-2d,H-2d,H-2k,H-2d,MHC多态性的临床意义,一、多态性的形成与表现二、临床意义,多态性（polymorphism)是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。,HLAI类基因HLAII类基因A座位B座位C座位DR座位DQ座位DP座位基因数量207412100A基因22019B基因3264593,目前已知的HLA等位基因数量,多态性产生原因：复等位基因：在某一物种的同一基因座位上存在着的两个以上的基因。共显性表达:同源染色体上的等位基因均呈显性表达。,HLAI类抗原多态性（2001.4）,ABCA1A28B5B2708B47B59B77Cw1A2A29B7B35B48B60B78Cw2A203A30B703B37B49B61B81Cw3A210A31B8B38B50B62Bw4Cw4A3A32B12B39B51B63Bw6Cw5A9A33B13B3901B5102B64Cw6A10A34B14B3902B5103B65Cw7A11A36B15B40B52B67Cw8A19A43B16B4005B53B70Cw9A23A66B17B41B54B71Cw10A24A68B18B42B55B72A2403A69B21B44B56B73A25A74B22B45B57B75A26A80B27B46B58B76,DDRDQDPDw1Dw15DR1DR14DQ1DPw1Dw2Dw16DR103DR1403DQ2DPw2Dw3Dw17DR2DR1404DQ3DPw3Dw4Dw18DR3DR15DQ4DPw4Dw5Dw19DR4DR16DQ5DPw5Dw6Dw20DR5DR17DQ6DPw6Dw7Dw21DR6DR18DQ7Dw8Dw22DR7DQ8Dw9Dw23DR8DR51DQ9Dw10Dw24DR9DR52Dw11Dw25DR10DR53Dw12Dw26DR11Dw13DR12Dw14DR13,HLAII类抗原多态性（2001、4）,A1-B8-Cw1-DR1,A1-B8-Cw1-DR1,A1-B8-Cw1-DR1,A2-B35-Cw3-DR3,A2-B35-Cw3-DR3,A2-B35-Cw3-DR3,A2-B40-Cw2-DR2,A2-B40-Cw2-DR2,A2-B40-Cw2-DR2,A10-B16-Cw5-DR16,A10-B16-Cw5-DR16,A10-B16-Cw5-DR16,父亲,母亲,子女A,子女B,子女C,子女D,HLA基因的单体型遗传,MHC多态性的临床意义,1、HLA配型与器官移植2、HLA基因与疾病的关联3、HLA分型与亲子鉴定,HLA与器官移植,进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为：,无亲缘关系者,亲属,同胞,同卵孪生儿,HLA基因与疾病的关联,疾病HLA型别相对危险性强直性脊柱炎B2789.8青少年类风关B2724Reiter病B2730-50Bechat综合征B5110-15发作性睡眠病DR220寻常天疱疮DR424I型糖尿病DR3/DR420,HLA异常表达与临床疾病,肿瘤细胞因缺乏HLA-I类抗原，CTL对肿瘤细胞不能识别和杀伤。,肿瘤细胞,细胞毒性T细胞,CD8,CTL,HLA与法医学,做个