培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展.ppt

培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展2012.03.28,2,目录,培美曲塞作用机制培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞的使用方法,N-4-2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯2,3-d吡啶-5-yl)乙基苯氧基-L-谷氨酸(培美曲塞),培美曲塞,一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。,培美曲塞的化学结构式,分子量：516.41,4,培美曲塞的作用机制,同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氢叶酸还原酶（DHFR）3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）,力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,培美曲塞的作用机制,赛珍,6,培美曲塞：多靶点协同作用增强抗肿瘤活性,7,培美曲塞：超强抑制活性,培美曲塞在细胞内FPGS（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半衰期延长培美曲塞的抑制作用具有时间(T)依赖性和浓度(C)依赖性，多谷氨酸化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制活性增加,8,培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性,多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。,9,目录,培美曲塞概述培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞的使用方法总结,非小细胞肺癌(NSCLC),11,NationalCancerInstitute.SEERCancerStatisticsReview1973-1999.,非小细胞肺癌诊断时的分期情况,大多数NSCLC诊断时已呈晚期病变,12,晚期NSCLC治疗方案,一线治疗：含铂二联方案+贝伐单抗（非鳞癌、无脑转移）含铂二联方案二线治疗培美曲塞多西他赛吉非替尼埃罗替尼三线治疗埃罗替尼吉非替尼,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyv.2.2006,培美曲塞vs.多西他赛二线治疗NSCLC的III期临床试验,HannaN等,HannaN,ShepherdFA,FossellaFV,etal.JClinOncol,2004,22(9):1589,14,研究设计,注：受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期NSCLC患者，PS评分0-2,15,培美曲塞vs.多西他赛中位生存期相当,生存患者比例(%),总体生存期（月）,培美曲塞和多西他赛二线治疗NSCLC患者的生存期分析,16,培美曲塞vs.多西他赛:缓解率相当,p=0.105,缓解率（）,培美曲塞,多西他赛,17,培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛,培美曲塞二线治疗非鳞状细胞癌优于多西他赛,P0.05,18,培美曲塞安全性显著优于多西他赛,19,小结,培美曲塞二线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他塞。培美曲塞二线治疗NSCLC，血液学毒性显著低于多西他赛。,20,培美曲塞一线治疗NSCLC,1.卡铂紫杉醇2.顺铂紫杉醇3.顺铂长春瑞滨4.顺铂吉西他滨5.顺铂多西他赛,III期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和费用上略有差异。,2008年NCCN的观点,21,培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究,1.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLCMethods,JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s306,22,培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究,1.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLCResults,JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s306,23,24,1.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLCResults,培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究,25,培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究,1.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLCConclusions,培美曲塞/顺铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌，整体疗效与吉西他滨/顺铂方案相似，但治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨，这是第一项报告，不同含铂双药方案治疗相同组织学类型NSCLC，并导致生存期差异的临床研究，其结果势必影响未来的治疗策略（世界肺癌大会）。血液学毒性优于吉西他滨,26,培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究,2.PhaseIIIstudyofPemetrexed/carboplatinvsgemcitabine/carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB/IVNSCLCMethods,JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s317,27,2.PhaseIIIstudyofPemetrexed/carboplatinvsgemcitabine/carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB/IVNSCLCResults,培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究,28,2.PhaseIIIstudyofPemetrexed/carboplatinvsgemcitabine/carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB/IVNSCLCConclusions,培美曲塞联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗非小细胞肺癌比较，患者在生活质量指标方面没有差别，但不良反应明显较轻，尤其是在血液学毒性如白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等方面。,培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究,29,维持治疗,维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后,继续采用化疗手段的一种延续治疗.在无显著毒副作用的情况下,维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展.维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药,并所用的维持剂量相对较小.,30,JMEN研究设计,Power:85%toshowHR1.00assuming462eventsandHR=0.75;所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松,研究目的：比较培美曲塞和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性入组：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化疗；分期、ECOGPS评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡,CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.,31,JMEN研究基线条件,CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.,32,JMEN研究结果：主要终点-PFS,65%,中位PFS显著提高,50%,进展风险显著下降,CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.,33,JMEN研究结果：次要终点-OS,中位OS延长2.83个月，未达到统计学显著性差异,CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.,34,JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多,CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.,35,JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多,*Clinicalresponse(CR+PR+SD)wassignificantlyimprovedwithpemetrexedvsplacebointheintent-to-treatpopulation(49%vs29%,p45mL/min的患者无需调整剂量，肌酐清除率45mL/min的患者不建议使用培美曲塞培美曲塞二钠仅仅以0.9%氯化钠配制，培美曲塞二钠与钙、Ringer液不得混合使用,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,44,补充叶酸和维生素B12的益处,血液学毒性和重度腹泻等严重不良反应的增加与同型半胱氨酸浓度增高相关叶酸和维生素B12可降低同型半胱氨酸的浓度补充叶酸和维生素B12减少毒性疗效相当依从性更好,45,简易补充叶酸和维生素B12,赛珍,赛珍,46,推荐剂量调整方法,根据以往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性调整剂量,47,赛珍规格和剂量,培美曲塞进口制剂单剂量为500mg，国产制剂为200mg一支