甲状腺激素抵抗综合征.ppt

甲状腺激素抵抗综合征，1 .病例介绍例1 :蹇诗琪，女，9岁，剖宫产，出生体重低，2.5KG .出生后：多汗，腹泻4-5次/d，心率快，160-120次/min。 2岁开始到武汉儿童医院、省人民医院就诊。 多次血常规检查： T3、T4、FT3、FT4、TSH同期升高，他唑15m/d，可缓解高代谢的临床症状，但TSH仍升高。 2000年6月瑞金医院入院诊断为“垂体性甲状腺功能亢进”，本院及其后重庆市3院、西南医院多次CT/MRI和垂体扫描增强无异常。 2002年8月在重医二院进行TRH兴奋试验：0 114.1430 17060 170120 170 mu/l )正常。 溴停留2.5mg/d，3个月，TSH未降低。 2003年10月入我院血常规检查： PRL、GH、ACTH、肝功能、肾功能、免疫球蛋白、血沉、血清蛋白电泳均正常。 例2:垂体选择性甲状腺激素抵抗患者男，21岁，1995年接受甲状腺肿大、甲状腺功能亢进诊断、抗甲状腺药物(ATD )治疗。 1997年8月2001年6月患者断续服用丙硫嘧啶(PTU )、他唑(MMI )等药物。 其病情变化特征为甲状腺功能亢进症状加重，甲状腺肿胀逐渐加重，由初诊时的度增至度，质地柔软，无突眼和胫前黏液性水肿多次随访，TT3、TT4、FTT3、FTT4增高，甲状腺刺激素(TSH )正常甲状腺24h吸入131I率多次正常检测。 2001年6月13日因ATD药物治疗效果不满意，予131I治疗，131I治疗半年后甲状腺缩小，甲状腺功能消失，脉搏68/min，但FT3、FT4上升，分别为7.9和32.5pmol/L，TSH正常(2.6mu/min ) 131I治疗1年后，经3次随访，TT3、TT4、FT3、FT4均高于正常，但TSH(24.532.1mU/L，正常值为0.35 )。 TSH受体抗体(TRAb )正常，CT蝶鞍区未见异常。 临床最终诊断和治疗。 患者病史长，甲状腺功能亢进被认为较轻，甲状腺激素水平长期升高，但TSH常常正常或持续明显升高，怀疑有垂体选择性甲状腺激素抵抗(PRTH )的可能性，于左旋-T325g3次/d1周进行治疗性诊断试验。 一周后测定的TT35.9、TT411.18nmol/L、FT316.1、FT420.pmol/L、TSH2.1mU/L、TT4、FT4、TSH均在正常范围内，TT3、FT3较高。 左转-T3无效2周后，T3、T4、TSH水平出现上升。 临床最后诊断为PRTH。 给予多巴胺促进剂溴阴亭2.5mg，2次/d，治疗共30天，血清T3、T4和TSH水平完全恢复正常。 鉴别诊断：探讨TSH增高可能引起继发性甲状腺功能亢进的原因：垂体TSH瘤、垂体增生。 本例患者头部CT蝶鞍部未见异常，可排除。 异位TSH可分泌肿瘤，如卵巢癌、支气管癌、直肠癌及营养层肿瘤等可分泌TSH样物质。 本例患者无相关症状及体征，亦可排除。 选择性垂体抵抗PRTH。 其主要特点是甲状腺功能亢进症状轻微，甲状腺肿胀，血清T3、T4升高，TSH正常或升高，甲状腺刺激激素释放激素(TRH )兴奋试验正常，TSH可能不受T4抑制，TSH亚基与TSH的分子质量比为1，甲状腺刺激抗体(TSAb )为阴性本例患者临床表现及相关检查均符合上述要求，故诊断为该病。 refertotffs.resistancetothydroormonerevinesited.thyroid today，1990，833635311 .例3:甲状腺激素受体基因V458A点突变致甲状腺激素抵抗综合征患者男，9岁。 自幼消瘦，食欲不振，多动，注意力不集中，3年前明显出汗多，自觉心悸，大便每天34次，但无多食。 近2年颈部逐渐增大，心率100次/分的FT3、FT4、TSH均增高，TSH受体抗体(TRAb )、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体均正常。 血PRL正常，FSH、LH等低于正常，鞍区MR平扫增强未见明显异常。 收集本例患者及其父母外周血标本，提取基因组DNA后，采用PCR技术和直接测序法检查患者及其父母THRB基因有无突变。 结果患者THRB基因外显子19无突变，第10号外显子在第458号密码子点突变(V458A )，为杂交错误突变。 患者父母THRB基因无突变。 结论基因诊断证实患者THRB基因存在V458A突变，突变位于THRB配体结合区。本例患者的临床表现和基因诊断符合下垂型甲状腺激素抵抗综合征的诊断，给予醋酸三碘酮治疗，2 .甲状腺激素抵抗综合征概况rth(resiancestantofyroidormone )由于靶器官对甲状腺激素的反应性降低， 1967年，有2例泛用性甲状腺激素抵抗综合征(generalizedRTH，GRTH )患者报道，以血清游离T3和游离T4伴有上升不适(上升或正常)的甲状腺激素(TSH )水平为基本特征的一组疾病Refetoff等，迄今文献报道已达数百例Gershengorn等人(1975年)提出了选择性垂体甲状腺激素抵抗(selectivepituitaryRTH，PRTH )的概念。 现在，文献中记载了70例以上的PRTH。 BrownNS，SmartA，SharmaV，et al.thyroidmormoneresistancein2creasedetabolicrateintherxr 22 define mouse j .jclin invest，2000， 106(1):73 .3 .临床表现RTH通常发生于成年人选择性垂体电阻(PRTH )、全身性电阻(包括垂体) (GRTH )外周性电阻(peripherialRTH，perRTH )、A.PRTH选择性垂体电阻(THTSH都较高的甲状腺功能)的任何年龄有甲状腺毒性病的临床表现，甲状腺功能亢进症为轻度或中度，无突眼、颈前黏液性水肿(非自身免疫性)、肢端病等。 孩子骨头成熟提高。 B.GRTH-全身性抵抗(THTSH均高，“甲功正常”)多于偶然检查，一生中随时发现，男女比例约为1:1。 有甲状腺激素血症，临床多为甲状腺功能正常，甚至甲状腺功能减退。 有的表现为智力、听力障碍，有的表现为骨骼发育不良，有的表现为肌肉发育迟缓，有的表现为骨骼发育不良并发心动过速。 PRTH和GRTH两类患者的FT3、FT4上升，TSH正常或上升。 TRH兴奋试验：TSH对TRH刺激显示良好反应的影像学无垂体占据，C.PerRTH-外周性抵抗(TH/TSH正常的“甲减”)外周性抵抗是指外周组织指甲状腺激素抵抗，垂体敏感的综合征。 迄今报道了1例。 垂体和甲状腺均正常，TSH和甲状腺激素均在正常范围内，但末梢组织对甲状腺激素不敏感，临床出现甲减症状，TSH刺激TRH试验正常。 PerRTH临床表现的异质性可能因基因突变的多样性而使受体的T3亲和性和DNA结合能力不同。 受体的表达和功能状态仍有年龄相关性和组织特异性，因此靶器官对甲状腺激素的反应不同。 迄今为止，仅报告1例末梢组织甲状腺激素抵抗，该患者有甲状腺切除史，TH增高，但未发生甲状腺激素毒症，无脉搏增加和耗氧增加等，因此，PerRTH是否为RTHS尚不可疑。 内蒙报告一例甲状腺激素治疗有效(无基因诊断)。 PerRTH在临床表现为甲减，需要大剂量治疗甲状腺激素的患者中应进行筛查。 据报道，RTHS与甲状腺自身免疫性疾病并存，例如并发桥本病和Graves病等，约半数的RTHS患者记忆力差，不伴有注意缺陷多动症(attention deficit/hy2perkinetiticbehavioradhd )。 四分之一的患者智商在下降。 窦性心动过速亦较常见，达80%左右。 体型缺陷，例如翼型肩胛骨、椎骨异常、鸡胸、鸟嘴、先天性鳞病、牛眼型黄斑萎缩等，这些异常不能完全以TH的增加或减少来说明，4 .病因和发病机制PRTH (选择性垂体阻力):下丘脑、垂体水平ii型5-脱碘酶的不足或活性的降低(病例多研究深入) 系统性阻力、外周阻力(perRTH ) :抗T3/T4自身抗体是增加甲状腺激素受体缺陷和受体后因子影响的可能因素，PRTH :垂体型5-脱碘酶的活性主要通过循环FT3负反馈进行调节，这种反馈效应对维持血清甲状腺激素浓度非常重要脱垂体内ii型5脱碘酶缺陷由于下垂体水平T4至T3存在障碍，不能有效地抑制下垂体TSH的合成分泌，因此T4为激素原，T3为甲状腺激素的活性形态，T4在脱碘后变为T3发挥生理效果。 健康人从甲状腺直接放血的T3约占血清T3的20%，另外，80%的T4在周围的组织中由脱碘形成。 PRTH的基因分析：甲状腺激素受体基因338、429及316、458位密码子的假体变异、受体后缺陷及脱垂体内型5 脱碘酶异常可能导致脱垂体内T4转化为T3。 现在T4变为T3，在肝脏和肾脏用I型5 脱碘酶催化， 垂体和中枢神经系统用5-dii催化bernardb.stuiesofasibshipwithapartenteredityresitiontheintrecesulllarractionofthyroidormone.me2tabolism，1977 PRTH :垂体分泌TSH是通过甲状腺激素反馈调节的，其重点在于垂体的T3水平。 垂体中T3与5dii催化剂的血液循环比例相等，当垂体内5dii异常时，血液T3应达到抑制垂体的水平。 PRTH时甲状腺激素和TSH上升，不给予T3则无法有效抑制TSH水平。Larsen pr.thyroid2pituitary interaction : feed2backregulationofthyrotropinsecretionbythyroidormone.nenglejmed，1982，3063366 根据发病年龄、甲状腺肿不同程度的甲状腺功能亢进表现，结合甲状腺激素血症正常或升高的TSH等指标，最直接、明确的诊断方法是应用分子生物学技术从分子水平检测TR基因结构异常。 鉴别诊断1:垂体TSH瘤，原发性甲减，TSH受体变异引起的TSH受体抵抗综合征，异位TSH综合征，药物性TSH上升等注意鉴别。 鉴别诊断2 :甲状腺激素自身抗体的存在、甲状腺激素转运蛋白(TBG )异常、甲状腺功能正常性病理综合征高的T4状态、其他因素引起的5-脱碘酶缺陷和活性抑制等可表现为甲状腺激素水平的上升(T4T3抑制、FT3降低)，TSH不受抑制。 诊断时也要鉴别。 六、治疗1.GRTH (全身性，多甲功正常)患者甲状腺激素水平的提高是维持患者代谢的必要条件，应避免抗甲状腺药物、甲状腺手术和放射性碘治疗，如果采用不当的治疗，患者可能会出现甲减症状。 理论上，GRTH患者的长期发展可能会出现垂体TSH细胞增殖和肿瘤，但临床上尚未证实。 因误诊行甲状腺切除术，甲功能下降，伴自身免疫性疾病甲状腺代偿不足的患者，应用甲状腺激素治疗，将血清TSH正常降低至RTH儿童，L-T3，效果较好。 许多GRTH患者通过自我调节，可以增加内源性甲状腺激素的分泌，以补偿周围组织对甲状腺激素的抵抗，一般不需要治疗。 因失代偿而接受甲状腺激素(L-T3或L-T4)治疗，由少量逐渐增加，有效剂量因人而异，必须将TSH控制在正常范围内，达到正常的生物代谢状态。 2.PRTH (垂体性，甲状腺功能亢进)患者，药物治疗的目的是抑制TSH的分泌，不能加重甲状腺毒性。 多巴胺能药物抑制溴、生长抑素等核苷酸对TSH的抑制只有短期效应。 溴阴亭能完全或部分抑制TSH的分泌，但仅对10%的患者有效。 上述药物长期使用，剂量大，副作用增大。 L-T3、L-T4可以抑制TSH，但有可能使甲状腺毒性恶化。 受体阻滞剂的心得安能有效地控制心动过速、震颤，作为患者的辅助药物，常用于PRTH患者，在降低TSH的同时不增加周围组织的甲状腺激素样作用，原因有二：其