第3章 药物代谢动力学.ppt

第三章机体对药物的作用药物代谢动力学（药动学）（Pharmacokinetics）,药物的体内过程（机体对药物的处置，disposition）体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的规律。第一节药物的跨膜转运第二节吸收(absorption)第三节分布(distribution)第四节生物转化(metabolism，代谢)第五节排泄(excretion)第六节药物代谢动力学的基本概念,教学要求：课时3学时,要求掌握药物的体内过程是机体对药物处置的过程，包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程及其影响因素，掌握血药浓度的动态变化规律及主要药动学参数指标。内容药物跨膜转运的方式，被动转运和主动转运，简单扩散的概念与影响因素。,药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，给药途径对吸收的影响，首关消除，影响药物分布的因素及药物与血浆蛋白的结合、体内屏障，药物转化的过程、结果、酶系统及影响药物转化的主要因素，药酶诱导剂、抑制剂等概念，影响药物排泄的因素及肝肠循环。血药浓度的动态变化及主要药动学参数，量时曲线、房室概念及房室模型、生物利用度、表观分布容积、一级消除动力学及零级消除动力学、血浆半衰期、清除率，多次给药的时量曲线和稳态血药浓度（坪值）；不同给药方式、间隔、剂量对达到稳态血药浓度的时间和水平的影响。,第一节药物的跨膜转运,药物在体内跨膜转运的方式：1.被动转运(passivetransport)特点：顺浓差、不耗能。简单扩散(simplediffusion)：最主要的方式膜孔扩散（滤过）易化扩散（facilitateddiffusion）2.主动转运(activetransport)特点：可顺浓差、耗能、载体参与、饱和性、竞争性抑制。3.其他转运：膜动转运饱吞、饱饮和饱吐。,药物经简单扩散受环境pH影响,弱酸(碱)性药物，在酸性环境中，解离度降低(升高)，非解离型增多(减少)，脂溶性增强(降低)，容易(难以)通过生物膜。弱酸(碱)性药物，在碱性环境中，解离度升高(降低)，非解离型减少(增多)，脂溶性降低(增强)，不易(容易)通过生物膜。,1.消化道吸收胃肠道给药方式吸收部位口服(peros，po)胃肠黏膜直肠(perrectum)颊黏膜舌下(sublingual)直肠黏膜首关效应(first-passelimination)口服给药,第二节药物的吸收,2.经皮肤给药（transdermal）脂溶性、促皮吸收剂3.注射给药静脉注射(intravenousinjection，iv)静脉滴注(intravenousinfusion，ivindrop)肌内注射(intramuscularinjection，im)皮下注射(subcutaneousinjection，sc)4.呼吸道给药吸入给药（inhalation）肺泡吸收5m左右微粒小支气管沉积10m左右微粒鼻咽部喷雾剂,第三节药物的分布1.药物与血浆蛋白结合D+PDP（重点）动态平衡、饱和性、竞争性（置换）2.体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障3.器官血流量4.体液的pH值和药物的理化性质胞内外分布pH7.4(弱酸性药物偏多)pH7.0(弱碱性药物偏多)5.其他：组织亲和力、再分布,人体体重与体液的大致比例关系,药物与血浆蛋白结合,药物与血浆蛋白结合后，分子增大，水溶性增加，不能通过生物膜，暂时失去药理活性，同时，也不会进入肝脏和肾脏被代谢或排泄，故为药物的一种贮存形式。药物与血浆蛋白的结合率越高，其游离浓度越低，作用越弱，作用持续的时间越长。药物与血浆蛋白的结合有饱和性，并且，当两种与血浆蛋白结合率高（90%以上）的药物同用时，会因相互竞争与血浆蛋白的结合从而导致药物的游离浓度提高，作用增强，甚至产生毒副作用。,体内屏障及其意义,血脑屏障组织学基础生理学意义药理学意义胎盘屏障与一般毛细血管无显著差别不能保获胎儿免遭外源性化合物的影响,第四节生物转化（biotransformation药物代谢drugmetabolism）定义：方式与步骤：相反应（第一步）氧化还原水解极性增加相反应（第二步）结合反应极性进一步增加结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸部位及其催化酶意义(结果)：代谢失活，毒性降低主；代谢活化次；极性（水溶性）增强，容易通过肾脏排出。药酶的诱导与抑制,药物转化的部位与酶系统主要部位：肝脏，微粒体主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochromeP450enzymaticsystem）临床意义药物对肝微粒体酶系的影响：药酶诱导：苯巴比妥药酶抑制：氯霉素肝功能状态：,药物相互作用,第五节药物的排泄(excretion)1.肾脏肾小球过滤肾小管水分重吸收主动分泌通道尿液pH2.胆汁排泄:肝肠循环（hepatoenteralcirculation）3.其他方式：肠液、乳汁、汗液、唾液、泪水等。,第六节药物代谢动力学的基本概念,1.药物浓度时间曲线,血药浓度时间曲线的意义三期：潜伏期、持续期、残留期药峰浓度(峰值，Cmax)、达峰时间(Tmax)意义：反映药物在体内的变化过程。（不同制剂的药时曲线）,2.生物利用度（fractionofbioavailability，F，药时曲线下面积，AUC）：药物制剂被机体吸收利用的量度。FA/D100%,绝对生物利用度,相对生物利用度,3.药物消除类型一级动力学（first-orderkinetics）消除零级动力学（zero-orderkinetics）消除,一级动力学绝大多数药物为此方式,药物的转运或消除速率与血药浓度呈正比；单位时间内转运或消除某恒定比例的药量。又称：恒比消除；此恒定值即为速率常数k。药物若按一级动力学方式消除，其t1/2是一常数。零级动力学当药物过量时常为此方式单位时间内吸收或消除相等量的药量。又称：恒量吸收或消除动力学。,4.血浆半衰期(eliminationhalf-life，t1/2)：血药浓度降低一半所需要的时间（反映药物消除速度的快慢，即在体内维持时间的长短，因此是临床调节给药间隔时间的最重要参数）。注：消除率（clearance，CL）又称：血浆清除率单位时间内多少容积的血浆中药物被清除（LKg-1h-1）测定药物的CL，可反应病人的肝肾功能状况。,多次给药及其给药方案,稳态血浆浓度（steadystateplasmaconcentration，Css）坪浓度（plateauconcentration）锯齿形曲线，在一定范围内波动，恒速静滴时为一直线。等剂量等间隔多次给药等量分次给药负荷量与维持量给药方案间歇用药与冲击疗法方案给药方案个体化注意：46