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第四章循环系统药物CirculatorySystemAgents,前言,心脏和脑血管疾病是发达国家人群的第一死因,也是中国人病死的首位原因.治疗和预防心脑血管疾病的药物种类繁多.冠心病、脑卒中或脑栓塞等疾病的治疗高血压、心律不齐、心衰、心绞痛等症状及高血脂、动脉粥样硬化等病因的预防心脑血管药物研究的内容极丰富,涉及的生物学、药理学和化学的问题也特别复杂中枢神经系统的作用,神经末梢释放的化学递质,与心血管系统有关的受体、酶、离子通道、脂质代谢、血小板的生成、以及各种内源性调节因子等因素-受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂,1.-受体阻滞剂-AdrenergicBlockAgents,-受体：(肾上腺能受体)：1-受体心脏2-受体血管及支气管平滑肌但发现同一器官可同时存在1和2亚型,兴奋和拮抗-受体的作用,兴奋:1-受体心脏兴奋2-受体血管舒张、支气管舒张拮抗:1-受体心脏抑制2-受体血管收缩、支气管收缩,-受体阻滞剂的分类:,根据各种-受体阻滞剂对1和2受体的亲和力的差异，分成：一.非选择性-受体阻滞剂:盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔二.选择性1-受体阻滞剂：酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔三.非典型的-受体阻滞剂:拉贝洛尔,非选择性-受体阻滞剂:,同一剂量对1和2受体产生相似幅度的拮抗作用拮抗1-受体心脏抑制拮抗2-受体血管舒张、支气管收缩,一.盐酸普萘洛尔:(propranololHydrochloride),1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐,结构特点:,盐酸普萘洛尔含有氨基丙醇侧链,属于芳氧丙醇胺类化合物,具有碱性,与盐酸成盐.,1-异丙氨基,2-丙醇,3-（1萘氧基）,合成,理化性质:,1.性状:PropranololHydrochloride为白色结晶性粉末,无臭,味微甜而后苦.与光易变质.溶于水、乙醇、微溶于氯仿,水溶液为弱酸性.2.药用外消旋体,但S(-)活性R(+),3.氧化变质:对热、碱:稳定对光:氧化对酸:氨基侧链氧化分解4.5.杂质:-萘酚检测:对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应),代谢:本品-萘酚与葡萄糖醛酸结合侧链氧化:-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸(脱氨氧化),用途:*非选择性-R阻断剂心率、心肌收缩力、传导、循环量、心肌耗氧.及血管扩张*用于心绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、早博(心律失常)、高血压.,-受体阻滞剂的构效关系,S构型异构体活性强，R构型异构体活性降低,用S、CH2或NCH3取代，作用降低,Propranolol的类似物:,为了克服Propranolol在治疗心律失常时产生的心脏抑制和对支气管疾病患者诱发哮喘的副作用以Propranolol为先导化合物进行构效关系的研究,设计出了许多类似物艾司洛尔纳多洛尔吲哚洛尔,二.艾司洛尔(Esmolol):,非选择性-受体阻滞剂,超短效,T1/2=8min.(结构中母核萘环苯环,苯环4-取代丙酸甲酯,易被血浆酯酶水解)用于心律失常,心绞痛.一旦发生副作用,停药即可消失.,三.吲哚洛尔(Pindolol):,非选择性-受体阻滞剂,长效,抗高血压.(12次/周),四.纳多洛尔:(Nadolol):,非选择性-受体阻滞剂,长效,抗高血压.(1次/日),选择性1-受体阻滞剂：,-受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时,可发生支气管痉挛,并延缓低血糖的恢复,使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性1-受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。,五.酒石酸美托洛尔:(MetoprololTartrate):,1-异丙氨基-3-对-(2-甲氧基乙基)苯氧基-2-丙醇L-(+)-酒石酸盐(2:1),用途:选择性1-R阻断剂用于轻中度高血压,心绞痛.尤其适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。,六.阿替洛尔(Atenolol):,选择性较强的1-R阻断剂,七.普拉洛尔(Practolol):,4-胺取代的苯氧丙醇胺类各种选择性1-R阻断剂的开发基本上是从发现Practolol具有选择性抑制心脏兴奋的作用开始,均集中在4-取代基上选择性1-R阻断剂,非典型的-受体阻滞剂,对、受体均有阻滞作用,特别适用于高血压患者.单纯性的受体阻滞剂的血流动力学效应使外周血管阻力增加,使肢端循环发生障碍兼有1受体阻滞剂的扩外周血管作用,可产生协同作用,八.拉贝洛尔(Labetalol):,非典型的-受体阻滞剂临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗,2.钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers,钙通道阻滞剂,钙通道阻滞剂是在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,减少细胞内Ca2+浓度的药物.钙离子通道有多种亚型,其中L-亚型钙通道最为重要L-亚型钙通道存在于心肌、血管平滑肌和其他组织中是细胞兴奋时Ca2+内流的主要途径二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊的选择性,L-亚型钙通道又称为二氢吡啶敏感钙通道,钙通道阻滞剂的生理效应,Ca2+内流:细胞内Ca2+浓度增加心肌收缩力增加血管收缩加强激素分泌、递质释放增加阻滞Ca2+内流:细胞内Ca2+浓度降低心肌收缩力减弱血管舒张激素分泌、递质释放减少,钙通道阻滞剂的分类:,根据WHO对钙通道阻滞剂的划分:1.选择性钙通道阻滞剂二氢吡啶类:硝苯地平苯烷胺类:维拉帕米苯并硫氮卓类:地尔硫卓2.非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类:普尼拉明类:,一.硝苯地平(Nifedipine):,2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯,合成,理化性质:,1.性状:黄色无臭无味的结晶性粉末.无吸湿性.极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿;溶于乙酸乙酯,微溶于甲醇、乙醇,几乎不溶于水.,2.光氧化反应(地平类):避光Nifedipine在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成两种降解氧化产物:(1).硝基苯吡啶衍生物(芳构化)(2).亚硝基苯吡啶衍生物(有害),代谢:,Nifedipine口服经胃肠道吸收完全,经肝代谢,体内代谢物均无活性,80%由肾排泄.代谢过程:Nifedipine芳构化酯水解甲基羟化内酯化,用途:,二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强.具有强扩血管作用,在整体条件下不抑制心脏.*抑制心肌对Ca2+摄取心肌收缩力耗氧缓解冠心病、心绞痛、各种高血压.临床用于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等.可与受体阻断剂、强心苷合用,二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系:1.1,4-二氢吡啶环:2.3,5-甲酰酯基:3.3,5-甲酰酯基取代不同:4.4-取代基:5.4-取代苯基:,二.尼莫地平:,3-位是甲氧乙酯,5-位是异丙酯不对称酯使得C4具有手性,药用其消旋体能透过血脑屏障,作用于血管平滑肌用于治疗缺血性脑血管疾病,三.氨氯地平:,用于高血压、缺血性心脏病,苯烷胺类钙通道阻滞剂四.盐酸维拉帕米:(VerapamilHydrochloride):,用途:*药用外消旋体(R右旋体活性S左旋体)*钙通道阻滞剂:抑制心肌及房室传导扩张冠状动脉冠脉流量*用于急慢性冠状动脉不全、心绞痛、房室交界处心动过速(心律失常).抑制胃肠道平滑肌,引起便秘等副作用,苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂五.盐酸地尔硫卓:(DiltiazemHydrochloride):,作用特点:,高选择性钙通道阻滞剂,口服有较高的首过效应.扩张血管作用,尤其是对大的冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用临床用于治疗包括变异型在内的各种缺血性心脏病、有减缓心率作用;长期服用可预防心血管意外无耐药性和明显的副作用,非选择性钙通道阻滞剂六.桂利嗪(Cinnarizine):,作用于脑细胞和脑血管,扩张血管,增加脑血流量用于脑血管障碍、脑血栓、脑动脉硬化,3.钠、钾通道阻滞剂SodiumandPotassiumChannelsBlokers,一.钠通道阻滞剂:,钠通道和动作电位,钠通道维持细胞的兴奋性及生理功能是局麻药和抗心律失常药的作用靶点分布在心肌细胞膜上的钠通道具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作用当受到刺激时,钠通道开放,大量Na+从细胞外经钠通道快速内流,导致膜电位迅速升高,形成动作电位的0相,0：相去极化1相：去极化早期2相：平台期3相：复极化晚期,钠通道阻滞剂的作用机制,抑制Na+内流抑制心肌细胞动作电位振幅和超射幅度,减慢传导,延长有效不应期减慢心率,适用于心率过快型心律失常,一.钠通道阻滞剂:,钠通道阻滞剂属于类抗心律失常药(根据1971年VaughanWilliams对抗心律失常药的分类方法)根据对钠通道的选择性和钠通道的阻滞特性,钠通道阻滞剂又分为:a类:阻止Na+内流:硫酸奎尼丁b类:提高颤动阈值:美西律c类:延缓传导:普罗帕酮,VaughanWilliams对抗心律失常药的分类方法,类抗心律失常药钠通道阻滞剂:abc类抗心律失常药受体阻滞剂类抗心律失常药钾通道阻滞剂类抗心律失常药钙通道阻滞剂,a类钠通道阻滞剂,1.硫酸奎尼丁(QuinidineSulfate):,(9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物膜稳定剂、治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动.,2.盐酸美西律:(MexiletineHydrochloride):,用于各种室性心律失常,如过早搏动、心动过速,尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术引起.,3.普罗帕酮(Propafenone):,用于室性、室上性异位动搏动,心动过速,预激综合症.,致心律失常副作用,尤其是抗心律失常药在临床应用中有不少致心律失常的病例发生c类钠通道阻滞剂氟卡尼(Flecainide)作用强,但有相当严重的致心律失常副作用导致不能复苏的室性心动过速或纤维性颤动经大规模的实验后发现有明显增加心肌梗死后病人的死亡率,二.钾通道阻滞剂:,钾通道是最为复杂的一大类离子通道,广泛分布在各类组织细胞中,种类最多,有几十种亚型许多化合物具有钾通道阻滞作用如无机物Cs2+、Ba2+阻滞钾通道后能致人死亡一些动物的毒素如蝎毒、蛇毒、蜂毒均有强大的钾通道抑制作用存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时,K+外流速率减慢,心律失常消失,恢复窦性心率钾通道阻滞剂延长动作电位时程药或复极化抑制药类抗心律失常药,盐酸胺碘酮:(AmiodaroneHydrochloride):,(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐,合成,理化性质:,1.性状:白色或微黄色结晶粉末氯仿和乙醇中易溶,而水中几乎不溶2.稳定性:固体光稳定避(存在大共轭体系)水溶液不稳定,但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好,3.含羰基:与2,4-二硝基苯肼黄色的苯腙沉淀4.含I:在硫酸中温热、分解、氧化紫色碘,AmiodaroneHydrochloride口服吸收慢,起效极慢,一般在一周左右才起效,半衰期长达9.3344天,分布广泛,可蓄积在多种组织和器官内主要代谢产物:氮上去乙基(有活性),用途:AmiodaroneHydrochloride在20世纪60年代,主要用于治疗心绞痛20世纪70年代才用于抗心律失常,具有广谱作用,可用于其它药物治疗无效的严重心律失常,4.血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsAndAngiotensinReceptorAntagonists,Ang.的升压机制和ACE抑制剂、Ang.受体拮抗剂的作用机制:,ACE催化Ang.转化为Ang.ACE催化体内的缓激肽降解(缓激肽降解酶)缓激肽有扩张血管作用,缓激肽的降解间接引起血压升高Ang.是作用很强的血管收缩物质收缩外周小动脉Ang.促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮的作用进一步重吸收钠离子和水,增加血容量Ang.作用于Ang.受体,血管收缩,ACEI抑制Ang.的合成,内源性的Ang.减少,导致血管舒张,血压下降ACEI抑制缓激肽的失活,血管扩张Ang.受体拮抗剂阻滞Ang.与Ang.受体的结合,使血管扩张,血压下降ACEI和Ang.受体拮抗剂均可有效降低血压,均为临床一线抗高血压药,一.血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),1.卡托普利:,1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸开博通巯甲丙脯酸,合成,理化性质:,1.性状:白色或类白色结晶粉末,略带大蒜气味.Captopril有两种晶型,一种稳定(mp.105.2105.9),一种不稳定(mp.8788)25下,可溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷,在乙酸乙酯中略溶,2.酸性:Captopril具有酸性,羧酸的pKa3.7,巯基pKa9.8(较弱)3.稳定性:Captopril结晶固体稳定性好,其甲醇溶液也稳定Captopril水溶液易发生氧化和水解,.氧化:(含-SH)水溶液易O二硫化合物(-S-S-)O受pH、金属离子(尤其Cu2+、Fe3+)和浓度的影响pH230mg/100ml血浆甘油三酯140mg/100ml血浆高血脂症与动脉粥样硬化有密切的关系.调整血浆中各种脂蛋白的比例,是预防和消除粥样硬化的关键调血脂药可被看作心血管疾病的预防药物,药物分类,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂:洛伐他汀、辛伐他汀阿托伐他汀、普伐他汀影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:苯氧基烷酸类:非诺贝特烟酸类:烟酸其他类:,一.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂:,*内源性的胆固醇合成:(肝脏),1.洛伐他汀:,1S-1(R*),3,7,8(2S*,4S*)8-2-甲基丁酸1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基-1-萘酯,代谢:(前药)代谢物由胆汁排泄,用途:*竞争抑制HMG-CoA还原酶,使LDL,HDL.*用于治疗原发性高胆固醇血症,冠心病,预防冠状动脉粥样硬化.,2.辛伐他汀:,活性比洛伐他汀强一倍降血脂,3.阿托伐他汀:,1997年在英国上市第一个批准用于治疗混合型高血脂症和家族性高血脂症,不良反应,肌毒性是他汀类药物共同的不良反应尤其是当与贝特类药物合用时,致横纹肌溶解的危险性会增加如拜尔公司开发的西立伐他汀,上市仅8个月,销售额就达7亿美元,世界范围内约有600万人使用过,有40例病人的死亡与其严重的肌损伤副作用有关拜尔公司于2001年8月不得不在全球范围内停止销售西立伐他汀的全部制剂,二.影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:,苯氧基烷酸类:烟酸类:其他类:,苯氧基烷酸类,发现:胆固醇的生物合成是以乙酸为起始原料,于是合成了大量的乙酸衍生物,以寻找可以干扰胆固醇合成的降胆固醇药物.结果在苯氧基烷酸衍生物中找到一些主要能降低甘油三酯的药物,并有一定的降胆固醇的作用.,1962年首先发现苯氧乙酸类化合物氯贝丁酯有降低甘油三酯和VLDL的作用,并首次用于临床.但发现,长期使用后会产生严重的胆结石副作用.因胆结石造成的死亡率已超过使用氯贝丁酯会改善冠心病的死亡率.临床现已少用.,之后,又先后对数以百计的结构相似的苯氧烷酸类衍生物进行了评价,其中应用于临床的就有约30个,如非诺贝特、吉非罗齐等.,1.非诺贝特:,插入一个苯甲酰基异丙醇酯,2.吉非罗齐:,非卤代的苯氧烷酸衍生物2,2-二甲基-5-(2,5-二甲基苯氧基)戊酸,3.烟酸:,B族维生素(维生素PP),用于糙皮病大剂量可降低甘油三酯和VLDL,升高HDL2的浓度但有胃肠道刺激、肝毒性、血糖升高及血浆尿酸浓度增加等副作用,4.右旋甲状腺素:,激素类,有降血脂作用.服用外源性的激素药物,易产生激素样副作用.甲状腺素结构中有一手性中心.必需严格控制左旋的含量.,8.抗血栓药,血栓是产生冠脉血栓(冠心病)和脑血栓的主要病因.防止血栓的形成是预防冠心病和脑血栓的有效措施.形成血栓的因素:血小板在损伤的血管壁表面上粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、纤维蛋白溶酶活性低下等,分类:1.抗血小板药:氯吡格雷2.抗凝血药:华法林钠3.溶血栓药:,抗血小板药,血小板是血栓形成的必需物质抑制血小板聚集药,在血栓的预防和治疗中发挥重要的作用如阿司匹林、氯吡格雷,一.氯吡格雷:,在体外无生物活性,口服后经肝酶系转化产生活性的代谢物临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死、外周血管病.疗效强于阿司匹林,抗凝血药二.华法林钠:,苯并吡喃-二酮临床用于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等在治疗血栓栓塞性疾病时,先用作用快的肝素,再用华法林钠维持治疗,溶血栓药,酶类(尿激酶、链激酶)基因工程药物,9.其它心血管系统药物MiscellaneousAgents,一.作用于肾上腺素受体的药物