糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科的应用.ppt

糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科的应用,一、糖皮质激素,抑制炎症反应减少炎症部位白细胞聚集抑制促炎症因子IL-1,IL-1,淋巴毒素,IL-8,IFN-,IFN-,MCP24上调抑制炎症因子TGF-,IL-10、IL-10R,IL-1R抑制NK-B抑制烷酸产物降低血管通透性,机理（一）,糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一,免疫抑制,抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别抑制抗体反应阻碍补体成分附于细胞表面,机理（二）,糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一,糖皮质激素药物种类的选择药代学特点,原发性肾病综合征继发性肾脏疾病急性肾损伤,需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病,原发性肾病综合征,单独应用糖皮质激素有效的病理类型微小病变肾病（MCD）系膜增生性肾炎（MsPGN(包括IgA肾病)局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）必须联合细胞毒药物的病理类型特发性膜性肾病（IMN）,MCD对激素的治疗反应,激素敏感型激素依赖型激素抵抗型,激素敏感型,单次发病-治疗后迅速缓解（2-12周）复发频繁复发6个月内2次，1年内3次,激素依赖型,激素有效减量过程中复发停用激素2周内复发,激素抵抗型,激素治疗无效强的松1mg/kgd治疗后肾病综合征仍持续存在儿童：8周成人：12周,原发肾病综合征应用激素的注意事项,仅少年儿童的单纯性NS可先试用激素治疗中老年肾病综合征，伴血尿、高血压的肾病综合征，应先肾活检确定病理类型后决定治疗方案,微小病变肾病系膜增生性肾炎(包括IgA肾病)局灶节段性肾小球硬化症特发性膜性肾病膜增生性肾小球肾炎继发性肾小球疾病。,原发性肾病综合征应用激素治疗的原则和方案,足量：强的松：1mg/kgd口服812周，一般4060mg/d(或甲强龙32-48mg/d)慢减：足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢长期：以最小有效剂量（5-10mg/d）维持半年左右,FSGS肾病综合征治疗,以ACEI/ARB，降压、降脂为基础(C)足量糖皮质激素，较长时间用药(B)强的松1mg/kgd,46M环胞素A(B)2mg/kgd5mg/kgd分二次服，半年以上肾毒性、高血压等不良反应其他免疫抑制剂(C、D)普乐可复、MPA、爱诺华,膜性肾病肾病综合征治疗,根据病人进展为ESRD的风险度决定治疗(蛋白尿4g/d，6Ms；蛋白尿8g/d；肾功能减退时)；期单用激素或有效，期以后单用激素常无效。起始泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，缓解后酌情减量维持，总疗程至少6-12个月。糖皮质激素是治疗的基础糖皮质激素必须加用CTX、环胞A、普乐可复等,膜增生性肾小球肾炎单用激素无效,IgA肾病单纯性镜下血尿不主张激素治疗肾功能明显减退，病理表现为重度慢性硬化性病变不建议激素治疗尿蛋白定量1.0g/d尚无足够证据证明糖皮质激素治疗有效1.0g/d尿蛋白定量3.5g/d肾功能正常者，可应用激素，肾功能减退肾病理为活动性、增殖性病变为主时，可考虑激素联合免疫抑制剂。泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，6-8周后减量，5-10mg维持，总疗程至少6个月或更长。,IgA肾病尿蛋白定量3.5g/d病理表现轻微者，治疗同MCD。严重的小球硬化、间质纤维化时，激素疗效差，如用药后无效，应据病情及时减量停药。急进性肾炎治疗同急进型肾炎，甲泼尼龙0.5-1.0g/d冲击3天，据病情可重复1-2个疗程，然后给予泼尼松0.6-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.5-0.8mg/kg/d，总疗程至少6个月或更长。,原发性肾病综合征继发性肾病综合征急性肾损伤,需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病,常见继发性肾病综合征,糖尿病肾病、狼疮性肾炎、过敏性紫癜、乙肝(或其他病毒性肝炎)相关肾炎、肾淀粉样变小儿：遗传性疾病、感染性疾病、过敏性紫癜中青年：自身免疫病、感染、药物中老年：代谢性、新生物相关,一、无SLE的临床表现，仅免疫血清学检查异常（ANA不特异；抗DNA，抗Sm抗体)二、轻症表现、尿蛋白3g/d无大量RBC,肾功正常三、肾病综合征、尿RBC多少不定、肾功能正常四、肾炎综合征+肾病综合征、肾功有损害五、全身活动性病变和/或肾炎综合征、进行性少尿、Scr六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂综合征七、伴恶性高血压八、临床及病理均呈慢性过程,病理型病理III型、型病理型、重型aora/c病理型细胞新月体血管炎襻坏死伴血栓性微血管病,密切追踪P2040mg/dP6080mg/d+CTXP冲击治疗P+CTXP冲击治疗P+CTX+抗凝药物或阿司匹林首先降压不要用P、CTX,狼疮肾炎的分级治疗原则,需结合整体病变活动情况,活动性狼疮肾炎的分期治疗原则,诱导缓解期逆转炎症病变，抑制免疫反应临床活动指标阴转维持缓解期复发、降压保护肾功能,狼疮性肾炎,诱导缓解强的松：1mg/kg/d（或甲强龙）x4-6周甲泼尼龙冲击：1-3个疗程适应证：新月体肾炎，小血管炎(襻坏死)，肾外严重病变7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x3d1-2-3疗程加CTX（A），普乐可复（A），MMF（C），爱诺华（C）维持缓解小剂量：5-10mg/d长期：1-2年？,乙肝相关肾炎(其它病毒相关性肾炎),病毒复制时首选积极抗病毒（B）肾病综合征：可试用激素或联合免疫抑制剂,密切观察病毒复制情况,原发性肾病综合征继发性肾病综合征急性肾损伤,需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病,急性药物过敏性间质肾炎(AIN)其他自身免疫性间质肾炎急进性肾炎(RPGN)其他肾小球疾病引起的ARF,急性药物过敏性间质性肾炎,肾活检证实后及时停药并应用激素30-40mg4-6周其它自身免疫性间质性肾炎如：TINU综合征(肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎综合征)激素用量、疗程依病情酙定,急进性肾炎（RPGN）,分为三型I型：抗肾小球基底膜型(GoodpastureSyn）血浆置换为首选治疗II型：免疫复合物型（狼疮性肾炎、过敏性紫癜、IgA肾病等）III型：少免疫沉积型（ANCA相关小血管炎肾损害）甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙,甲泼尼龙琥珀酸钠适于I、II、III型7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x3d，1-2-3疗程并非均需要冲击3个疗程，并非每次达到1g病程、细胞新月体多少年龄、一般状态,不良反应的耐受程度后续口服强的松：1mg/kg/d，4-12周后减量需联合CTX或、爱诺华，等（）,其它肾小球疾病引起的ARF,急性肾小球肾炎其它继发性肾小球肾炎骨髓瘤肾病HCV诱发的冷球蛋白血症性肾炎血栓性微血管病,肾脏疾病时应用糖皮质素注意事项,严格掌握适应症详细了解病人有无禁忌症遵循疗程和方案密切观察副作用,糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因,诊断错误，肾病类型对糖皮质激素反应不同；存在影响糖皮质激素疗效的合并症，如：感染（有时很隐匿）；肾病综合征重度水肿的患者，胃肠道的吸收功能明显减退，口服糖皮质激素的生物利用度明显降低，应在一段时间内改用静脉制剂；肝功能异常的患者可换用甲强龙。因治疗剂量甲强龙不增加肝酶诱导，其药物代谢动力学比较稳定：呈既非剂量亦非时间依赖型，故其量效关系更易于掌握；联合使用可能降低糖皮质激素药物浓度的其它药物(影响吸收或肝脏代谢)；遗传性肾小球疾病。,评价时间：8周，FSGS可延长至16周评价指标：连续三天的尿蛋白定量完全缓解：尿蛋白0.3g/d部分缓解：0.3-0.5尿蛋白5mg/(kgd)和（或）存在广泛肾间质纤维化的患者。血药浓度监测有利于避免环孢素的不良反应。起始治疗的谷浓度维持在100-200ng/ml.环孢素停用后部分患者会复发。另外使用吗替麦考酚酯，他克莫司和利妥昔单抗等也可。,狼疮肾炎免疫抑制剂疗法：诱导期常用药物用法1.糖皮质激素（略）；2.吗替麦考酚酯诱导治疗起始剂量1.0-2.0g/d，分2次口服。视患者体重、血浆白蛋白和肾功能水平，酌情调整剂量。有条件应监测血药浓度，目标血药浓度为MPA-AUC0-12h30-45mgh/L。诱导疗程一般为6-9个月。9个月部分缓解者，诱导治疗可延长至12个月。药时曲线下面积（AUC）代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物利用度高，反之则低。,吗替麦考酚酯(MMF):对4项关于MMF与CTX比较的随机对照试验研究进行的荟萃分析结果表明,MMF在增生性LN诱导缓解的治疗中,能有效地控制LN活动,与CTX疗效相当,二者具有同样的完全缓解率,而感染、白细胞减少、肝功能损害等不良反应少。提示MMF具有一定的优越性。,3.环孢素剂量为4-5mg/(kgd),分2次服用。谷浓度在100-200ng/ml，3个月后，根据病情逐渐减量，每月减1mg/(kgd)直至2mg/(kgd)维持，疗程不短于1年。6个月内无效或肌酐倍增者，则停药。,4.他克莫司诱导起始剂量0.1-0.15mg/(kgd)分两次，间隔12小时，空腹或餐后2小时服用。谷浓度5-15ng/ml。5.环磷酰胺（略）。维持期常用药物用法吗替麦考酚酯0.5-0.75g/d，口服环孢素2-3mg/kg/d,口服他克莫司0.05-0.075mg/kg/d,重型狼疮肾炎免疫抑制剂疗法：诱导期常用药物用法重型型或型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯，或激素+环磷酰胺，或激素+吗替麦考酚酯、他克莫司；+型和+型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯、他克莫司疗法；,型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯、他克莫司疗法或激素+他克莫司，疗程6-9个月，激素+吗替麦考酚酯、他克莫司延长至12个月。对于一些严重狼疮肾炎，如大量新月体形成、合并栓塞性微血管病变，或抗核抗体/ANCA高滴度阳性，或弥漫性肺泡出血者，可采用血浆置换或免疫吸附治疗。,维持期常用药物用法重型型或型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯、激素+雷公藤多苷、激素+硫唑嘌呤、激素+来氟米特；+型和+型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯、激素+雷公藤多苷、激素+硫唑嘌呤、激素+来氟米特；型狼疮肾炎：激素+他克莫司、激素+雷公藤多苷、激素+硫唑嘌呤。,过敏性紫癜肾炎是过敏性紫癜的肾损害，是一种常见的继发性肾小球肾炎。临床治疗方案除了使用糖皮质激素以外还可以用免疫抑制剂。,免疫抑制剂疗法：对于明显新月体形成、单用激素效果不佳的患者可联用其他免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素、来氟米特、咪唑立宾、雷公藤多苷等。,1.环磷酰胺静脉或口服用药（略）。2.吗替麦考酚酯，起始治疗剂量成人1.0-1.5g/d6个月，然后逐渐减量，总疗程9-12个月以上。调整方案如下：（1）治疗初期有严重消化道症状者剂量可减半，待症状减轻后逐渐加至治疗剂量；,（2）治疗过程中如出现血白细胞减少，剂量减半或停药；（3）如果并发感染，吗替麦考酚酯减至0.5g/d或暂停，激素同时减量，待感染完全控制后加至原剂量。3.肾素-血管紧张素系统阻断剂（略）。4.抗凝治疗（略）。,ANCA相关小血管炎的治疗方案分为诱导治疗、维持缓解治疗以及复发的治疗。诱导期的治疗主要是应用糖皮质激素+细胞毒性药物（特别是环磷酰胺）；维持期的治疗，常用小剂量糖皮质激素+免疫抑制剂（推荐吗替麦考酚酯）。吗替麦考酚酯作为新型的免疫抑制剂，已有应用其成功治疗难治性小血管炎的报道。,人类免疫缺陷病毒相关性肾病是由HIV感染所导致的一种特殊类型的肾脏疾病，其临床主要表现为大量蛋白尿和短期内肾功能迅速减退，肾脏病理损害以塌陷性局灶节段性肾小球硬化为特点，伴足细胞增生/肥大和足突融合、严重的肾小球间质炎症和肾小球微囊扩张。本病是导致HIV感染患者终末期肾病的主要原因。临床报道证实激素+免疫抑制剂（如环孢素）有效延缓肾脏疾病的发展，保护肾功能。,丙型肝炎病毒相关性肾炎是指丙型肝炎病毒感染人体后，通过免疫反应形成免疫复合物损伤肾小球，常伴冷球蛋白血症。对于有严重肾病综合征、肾功能减退及病理上细胞新月体形成和急性炎症病变明显的患者，可试用糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗方法。使用过程中要注意它们可能会引起病毒血症水平显著升高，而使慢性丙肝病情加重。,冷球蛋白血症是指血浆中存在冷球蛋白，这一异常蛋白的特