第十九章 镇痛药(七版-2013).ppt

药理学第二部分E-mail:Frank.huang1964电话：6848516113628342799,第十九章镇痛药(opioidanalgesics),教学目的、要求1掌握吗啡、哌替啶的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应和禁忌症。2熟悉喷他佐辛的作用特点。3了解纳洛酮、可待因、芬太尼、美沙酮、曲马朵的作用特点。,第一节概述一、概念疼痛(pain)是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。疼痛既是机体的一种保护性反应(机制)，提醒机体避开或处理伤害，它也是临床诸多疾病的常见症状。,二、疼痛的分类(classification)按痛觉冲动发生部位分躯体痛(somaticpain)；A急性痛或锐痛(acutepain)B慢性痛或钝痛(chronicpain)内脏痛(visceralpain)；神经性痛(neuropathicpain)。,三、镇痛药的分类按药理作用机制分阿片受体激动药；阿片受体部分激动药；其它镇痛药。,四、阿片类镇痛药(opioidanalgesics)是一类通过选择性激动CNS特定部位的阿片R、发挥消除或减轻疼痛作用的药物。本类药物具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。,特点：有明显的呼吸抑制、镇静和中枢欣快作用；长期使用易致耐受性、依赖性和成瘾性，造成用药者精神变态而出现药物滥用(drugabuse)及停药戒断症状(withdrawalsigns)。所以这类药物又被称为麻醉性镇痛药(narcoticanalgesics)。,第二节吗啡及其相关阿片受体激动药About3thousandsago,thedocumentsfromancientEgypt,Greek,andRoman,recordedtheactionsofopiumfromopiumpoppy,PapaverSomniferum.Opioidanalgesicsimplythatthesedrugscanrelieveseverepainwithoutlossofothersensesandconsciousness.SertrnerfromGermanisolatedapureactivesubstancefromopiumin1806.HenamedthecompoundMorphinesimilarpronunciationtoMorpheus,theGreekgodofdreams.Sincethen,manyopioidcompoundshavebeenfoundandusedforclinicalpractice.In1970sopioidreceptorsandendogenousopioidpeptides(endorphin,enkephalin,dynorphin)werefoundinthebodies.,吗啡(morphine)一、来源及构效关系,二、体内过程口服(po)后胃肠道吸收快，首关消除明显，生物利用度(F)约为25%；因其首关消除明显，常注射给药。脂溶性低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。在肝内与葡糖醛酸结合，代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具有药理活性，其血浆浓度远远高于吗啡。,三、药理作用激动阿片受体(receptor,R)而发挥作用；结合位点是内啡肽、强啡肽和脑啡肽受体。1.CNS(1)镇痛作用镇痛特点：强、广、选择性高；最适用于其它镇痛药无效时的急性锐痛。镇痛机制：激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片R而发挥镇痛作用。,(2)镇静、欣快作用吗啡能改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用；通过改善患者情绪，提高其对疼痛的耐受力。也可使用药者出现欣快症(euphoria).机制：激动边缘系统和蓝斑核的阿片R产生镇静、欣快作用。,(3)抑制呼吸抑制强；治疗量就使呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少；呼吸频率减慢最显著。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因；对吗啡急性中毒所致呼吸抑制有显著疗效的药物是纳洛酮。机制：吗啡抑制呼吸的主要原因是它降低脑干呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性。,(4)镇咳作用镇咳作用显著。直接抑制延髓咳嗽中枢咳嗽反射减轻或消失镇咳作用。机制：可能通过激动延脑孤束核的阿片R产生镇咳作用。,（5）缩瞳作用由于增加副交感神经对瞳孔的张力而产生缩瞳作用；哌替啶因抗胆碱作用很少产生这种作用。吗啡此作用不产生耐受性。吗啡中毒时瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。,（6）其它中枢作用A改变体温调定点作用于下丘脑体温调节中枢而发挥效应。B致恶心、呕吐兴奋脑干化学感受触发区。C抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放激素降低血浆中相应激素浓度。,2.平滑肌(1)胃肠道减少胃肠道能动力，提高平滑肌张力，减少其蠕动及功能活动。结果：减少便意和排便反射，因而易引起便秘。(2)胆道奥狄括约肌痉挛性收缩胆道排空受阻压力或胆绞痛。,(3)输尿管、膀胱输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力尿潴留。(4)支气管大剂量支气管收缩诱发或加重哮喘。,3.心血管系统对心率及节律无明显影响；能扩张外周血管外周阻力体位性低血压。对心肌缺血性损伤有保护作用；抑制呼吸CO2潴留脑血管扩张和阻力脑血流、颅内压.,4.其它作用对免疫系统有抑制作用；促进组胺的释放扩张皮肤血管脸颊、颈项和胸前皮肤发红。,四、作用机制体内抗痛系统由阿片肽N元、阿片肽及阿片R组成。阿片类镇痛药(吗啡)激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管灰质等部位的阿片R(主要是)模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能产生镇痛效应。另外，药物激活中脑边缘系统和蓝斑核的阿片R影响多巴胺能N功能减轻焦虑、不愉快等情绪及致欣快作用。,阿片受体各亚型药理效应比较,五、临床应用1.镇痛适用于短时镇痛或其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症疼痛及心肌梗死引起的心绞痛等。,2.心源性哮喘抑制呼吸中枢，减弱了过度的、不能起代偿作用的反射性呼吸兴奋，使喘息得以缓解；扩张外周血管回心血量心脏负担有利于肺水肿的消除；镇静使病人紧张不安的情绪稳定，间接减轻心脏的耗氧量。,吗啡禁用于支气管哮喘是因为它抑制呼吸中枢并兴奋支气管平滑肌，使呼吸更加困难。3.止泻适用于急、慢性消耗性腹泻，减轻症状。,六、不良反应1.一般不良反应如头晕、嗜睡、恶心、便秘、呼吸抑制、排尿困难等。2.耐受性和成瘾性久用后一旦停药即产生戒断症状。与吗啡成瘾性及戒断症状有直接联系的部位是蓝斑核。,3.急性中毒主要症状为昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小；血压(bloodpressure,BP)，最后导致呼吸麻痹。,七、禁忌症分娩止痛及哺乳期妇女止痛；支气管哮喘；慢性呼吸道阻塞性疾病；肺源性心脏病；颅脑外伤及肝功能严重减退者；新生儿及婴儿禁用。,可待因(codeine)亦称甲基吗啡，其特点为1.镇痛作用：是吗啡的1/2；2.镇咳作用是吗啡的1/4；为中枢性镇咳药；3.呼吸抑制、镇静、欣快作用及成瘾性：比吗啡弱；4.主要用于镇咳、镇痛，对中等程度的疼痛疗效优于解热镇痛药；与解热镇痛药合用有协同作用。,哌替啶或派替啶(pethidine)又称度冷丁或杜冷丁(dolantin)，麦啶或麦佩里定(meperidine)，利多尔(lydol)，地美露(demerol)；其特点为1.是应用较广的镇痛药；2.镇痛、镇静、欣快及呼吸抑制作用与吗啡相似；但镇痛作用比吗啡弱，作用的持续时间比吗啡短；它不宜用于创伤性疼痛；3.镇咳作用：吗啡有，哌替啶无；4.缩瞳作用：吗啡有，哌替啶无；,5.提高胃肠道平滑肌和胆道括约肌张力吗啡强，哌替啶较弱；6.同吗啡一样，可引起体位性低血压；7.久用亦可成瘾；临床上，哌替啶比吗啡应用多的原因是其成瘾性较吗啡轻；8.临床主要用于镇痛，麻醉前给药、人工冬眠及心源性哮喘和肺水肿。哌替啶无止泻作用。,美沙酮(methadone)又名美散酮或美散痛；阿米酮；菲那酮1.-R激动药，口服给药疗效确切；2.镇静作用：单次给药作用弱，反复用药作用显著；3.呼吸抑制、缩瞳、镇咳作用与吗啡相似；4.平滑肌兴奋作用：比吗啡轻；5.应用于创伤、手术、晚期癌症引起的剧痛；也可用于减轻镇痛药戒断症状和成瘾的维持，但不能根治。,芬太尼(fentanyl)商品名：多瑞吉1.主要激动-R，属短效镇痛药；2.镇痛效力：比吗啡强100倍；3.耐受性及成瘾性：发生较慢；4.作用强，作用出现快，维持时间短，呼吸抑制作用轻；5.应用于创伤或手术后疼痛及其它原因引起的剧痛；还可与全麻药或局麻药合用，以减少麻醉药用量。,第三节阿片受体部分激动药和激动-拮抗药喷他佐辛(pentazocine)别名：戊唑星；镇痛新1.主要激动、-R，对-R有轻微的拮抗作用；2.镇痛效力：为吗啡的1/3；3.镇静作用：比吗啡弱；4.呼吸抑制作用：约为吗啡的1/2；,5.成瘾性很小，这是喷他佐辛最突出的优点；在药政管理上已列入非麻醉品的镇痛药；6.主要用于各种慢性疼痛。7.大多数新的镇痛剂属于此类。它们应用的基本原理是这些镇痛药成瘾性更小，且呼吸抑制更轻。,阿片受体激动药作用比较,其它阿片受体部分激动药1.布托啡诺(butorphanol)；2.丁丙诺啡(buprenorphine)；3.纳布啡(nalbuphine)。,第四节其它镇痛药曲马朵(tramadol)别名：曲拉马朵；曲玛朵；氟吡汀；反胺苯环醇商品名：科达得龙(Katadolon)；奇曼丁1.镇痛作用似喷他佐辛；镇咳效力为可待因的1/2；2.呼吸抑制微弱，能抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取；3.其代谢产物O-去甲基曲马朵对-R的亲和力比原形药物高，镇痛作用更强；4.用于中、重度的急、慢性疼痛。,其它镇痛药1.布桂嗪(bcinnazine)，又名强痛定(fortanodyn)；2.延胡索乙素(tetrahydropalmatine)及罗通定(rotundine)；,第五节阿片受体拮抗剂纳洛酮(naloxone)又名：丙烯吗啡酮；烯丙羟吗啡酮1.对各型阿片R均有竞争性阻断作用，能迅速翻转阿片类药物的作用；2.能解除呼吸抑制及升高血压；3.能诱发戒断症状，可用于阿片类药成瘾者的鉴别诊断；4.对急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、中风及脑外伤等有一定疗效；5.无内在活性，本身不产生药理效应。,纳曲酮或纳屈酮(n