缺血-再灌注(人卫7版)--病理生理.ppt

第十章缺血-再灌注损伤,Ischemia-reperfusioninjury,概念,损伤或恢复,再灌注,缺血,损伤,概念,有些情况下，缺血后再灌注反而使原缺血器官的功能代谢障碍和结构损伤加重，这种缺血后恢复血流使组织损伤进一步加重，甚至发生不可逆性损伤的现象,称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)。,认识最早、研究最多的是心脏。,第一节原因及条件,一.原因1.组织器官缺血后恢复血液供应；2.一些新的医疗技术应用：动脉搭桥、溶栓疗法等；3.体外循环下心脏手术;4.心、脑复苏及其他,归纳1、严重病理过程（综合征）（1）缺血性疾病：心绞痛、脑梗等（2）休克、ARDS、挤压综合征等2、新医疗技术的应用,二.影响因素,1.缺血时间过短或过长均不易发生2.侧枝循环易形成者，不易发生3.需氧程度需氧程度高的组织器官易发生4.再灌注条件低压、低温（25）、低pH、低钠、低钙液灌注损伤，反之亦然,第二节发生机制,自由基的作用钙超载白细胞作用,一.自由基的作用,(一)自由基的概念、分类指在外层轨道上有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。,活性氧,Cl+ClCl2CH3+ClCH3CL,Cl+CH4CH3+HClCH3+Cl2CH3Cl+Cl,CleavageofweakcovalentbondHeteroliticHomolyticCaptureofelection,R:X,R+X,R+X,R:X,RX,R:X,O2,+eO2,FR3步链式反应EvocationProliferationTermination,（1）OFR产生,(二)自由基（OFR）的代谢,（1）OFR产生,(二)自由基（OFR）的代谢,OH是最活跃最强力的氧自由基,O2-其他活性氧或氧自由基产生的基础,Fe2+Cu2+，O2-与H2O2反应OH，Fenton反应,(二)自由基（OFR）的代谢,（1）OFR产生,（2）OFR清除,超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)过氧化氢酶(CAT)、铜蓝蛋白等,酶性抗氧化剂:,维生素E、维生素A(细胞脂质内)维生素C、GSH、NADPH（细胞内外液中）,非酶性抗氧化剂:,(二)自由基（OFR）的代谢,病理情况下，由于活性氧产生过多和（或）抗氧化酶活性下降，活性氧在体内增多，引起细胞氧化损伤的病理过程，称氧化应激,1、黄嘌呤氧化酶(XO)形成增多ATPADPAMP腺嘌呤核苷黄嘌呤脱氢酶(XD)次黄嘌呤核苷黄嘌呤氧化酶（XO）次黄嘌呤黄嘌呤+O2-+H2O2,缺血期,O2,再灌注期,O2,XO,尿酸+O2-+H2O2,.,.,Ca2+依赖性蛋白水解酶,OH,（三）氧自由基生成增多的机制,（三）氧自由基生成增多的机制,2、中性粒细胞聚集及激活（呼吸爆发),MPO:Myeloperoxidase髓过氧化物酶,呼吸爆发,OCl+H2O21O2+Cl+H2O,杀灭病原微生物,多核白细胞单核吞噬细胞淋巴细胞,2、中性粒细胞聚集及激活（呼吸爆发)膜磷脂分解LTB4缺血组织氧自由基趋化物质聚集、激活激活补体系统C3a中性粒细胞再灌注血氧（细胞内氧）氧自由基（O2、H2O2、OH、1O2）,NADPH氧化酶,（三）氧自由基生成增多的机制,呼吸爆发,3、线粒体功能受损,（三）氧自由基生成增多的机制,缺血缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧化酶系统功能再灌注细胞内氧线粒体Ca2+（锰）SOD清除O2-,经单电子还原生成的OFR,4、儿茶酚胺增加和氧化应激CA氧自由基肾上腺素香草扁桃酸肾上腺素红,（三）氧自由基生成增多的机制,(四)自由基引起再灌注损伤机制,1.膜脂质过氧化增强,1)破坏膜的正常结构：,膜磷脂多聚脂性自由基膜成分之间不饱和脂肪酸丙二醛交联、聚合不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调膜液态性、流动性，通透性细胞内钙,OFR,泵活性（Ca2+泵、Na+泵）钠/钙交换蛋白、信号转导等障碍,+,(四)自由基的损伤作用,1.膜脂质过氧化增强,1)破坏膜的正常结构：,2)间接抑制膜蛋白功能：,细胞膜磷脂磷脂酶C、D（+）AA（花生四烯酸）环（加）脂（加）氧化酶氧化酶PGS、TXA2OFRLTB4等,OFRCa2+,(四)自由基的损伤作用,1.膜脂质过氧化增强,线粒体膜脂质过氧化所致,3)促进自由基及其它生物活性物质生成：,4)ATP生成：,蛋白质断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH3-S-,O,二硫交联,脂质-蛋白质交联,氨基酸氧化,2.蛋白质功能抑制,(四)自由基的损伤作用,2.蛋白质功能抑制酶的巯基氧化二硫键或aa残基被氧化蛋白质（酶）交联、聚合,1）膜离子通道蛋白受抑跨膜离子梯度异常,2）肌细胞：肌纤维蛋白巯基氧化对Ca2+反应性，肌浆网Ca2+转运蛋白损伤,(四)自由基的损伤作用,3.核酸及染色体破坏OFR（80为OH）核酸碱基羟化DNA交联、断裂，染色体畸变或细胞死亡,小结：OFR的损伤作用,二.钙超载,概念是指各种原因引起的细胞内Ca2+异常增多，并引起细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载。严重时可导致细胞死亡。细胞内Ca2+常与细胞受损程度呈正相关,（一）钙超载的发生机制,1、Na+/Ca2+交换异常1）细胞内高Na+的直接激活缺血Na-K泵胞内Na再灌注时，Na+-Ca2+反向交换2）细胞内高H+的间接激活缺血缺氧细胞内再灌注时，+-a+交换细胞内a+Na+-Ca2+交换胞外Ca2+大量内流钙超负荷,（一）钙超载的发生机制,1、Na+/Ca2+交换异常3）蛋白激酶C（PKC）活化的间接激活缺血-再灌注时1肾上腺素受体PLC信号通路磷脂酰肌醇分解IP3肌浆网释放钙DGH+-Na+交换Na+-Ca2+,PKC,再灌注肾上腺素受体钙通道开放钙内流,2、生物膜损伤（细胞膜、细胞器膜）1）细胞膜损伤,（一）钙超载的发生机制,缺血损伤细胞膜,再灌注损伤时,OFR细胞膜脂质过氧化,细胞内钙激活磷脂酶膜磷脂降解,细胞膜通透性增高大量钙内流,（一）钙超载的发生机制,自由基膜磷脂分解肌浆网膜损伤钙泵自由基线粒体膜损伤ATP,2、生物膜损伤2）肌浆网及线粒体膜损伤,胞内钙,(二)钙超载引起再灌注损伤的机制,2、线粒体功能障碍钙超载线粒体大量摄取Ca2+形成磷酸钙沉积线粒体钙化ATP钙超载,1、促进氧自由基生成,恶性循环(viciouscycle),(二)钙超载引起再灌注损伤的机制,4、激活其他酶如蛋白酶、核酶等,3、破坏细胞（器）膜：Ga2+激活磷脂酶，膜磷脂降解,其他：肌原纤维过度收缩、再灌注性心律失常,三.白细胞作用,白细胞激活介导的微血管损伤在缺血-再灌注损伤的发病中起重要作用,1、黏附分子生成增多粘附分子中性粒细胞与受损内皮细胞间黏附、聚集，进一步激活中性粒细胞TNF、PAF、LTB4、IL-1等促使细胞表面黏附分子暴露，中性粒细胞穿过血管壁趋化游走，浸润加重。,（一）再灌注时白细胞增多机制,2、趋化因子生成增多（1）细胞膜磷脂降解趋化因子（LTB4、PAF等）（2）激活的中性粒细胞IL-1等炎性介质（趋化作用）,（一）再灌注时白细胞增多机制,白细胞聚集激活,白细胞聚集、激活,内皮释放粘附分子(细胞间黏附分子等),白细胞释放趋化介质(LTB4、IL-1等）,白细胞,血管内皮细胞,1.微血管损伤(无复流现象，no-reflowphenomenon),微血管通透性自由基、白细胞粘附，间质水肿，细胞损伤,血液流变学改变白细胞粘附聚集，阻塞微血管，是主因,微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质扩血管物质,（二）白细胞介导再灌注损伤机制,2、细胞损伤激活的中性粒细胞和血管内皮细胞FR、蛋白酶、细胞因子等,（二）白细胞介导再灌注损伤机制,第三节机体的功能、代谢变化,心脏脑其它,(一)心功能变化1、心肌舒缩功能心肌顿抑：缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现可逆性收缩功能降低的现象。此时心肌并未发生坏死。,直接影响预后,主要与FR爆发性生成和Ca2+超载有关,一.心脏变化,一.心脏变化,(一)心功能变化2、再灌注性心律失常以室性心律失常（尤其是室性心动过速和室颤）最常见,机制：心肌电生理改变,另与缺血时间、缺血心肌数量、程度、再灌注血流速度、电解质紊乱等有关,(二)心肌能量代谢变化ATP、CPADP、AMP等(三)心肌超微结构变化细胞膜破坏、线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成等,二.脑的变化,（一）代谢变化1、缺血ATP、CP、葡萄糖、糖原等乳酸2、缺血再灌注cAMP磷脂酶（+）膜磷脂降解游离脂肪酸过氧化脂质（二）组织学变化最明显的变化