肝炎病毒hepatitis virus.ppt

肝炎病毒hepetitisvirus，概要：中国不仅是人口大国，也是病毒性肝炎多发地区。 目前已知甲、乙、丙、丁、戊、庚和TTV型肝炎发生在我国，特别是甲、乙、丙、戊4型流行情况严重。 只有乙型肝炎病毒携带者达1.2亿人。 病毒性肝炎可以说是我国危害最大的传染病。 病毒性肝炎的分类，黄热病毒(YFV)EB病毒(EBV )巨细胞病毒(CMV )单纯疱疹病毒(HSV )风疹病毒(RV )多为肝功能障碍病毒，它们均为非嗜肝病毒，肝损伤为继发性，1、概念：以肝细胞为靶细胞2、各型肝炎病毒的特点：甲、戊型消化道传播急性肝炎b、丙、丁型血液传播急性慢性肝炎与肝硬化、肝癌有关。、感染源、粪便、血液、血源性物质/、体液、血液、血源性物质/、体液、粪便、传播途径、粪口、经皮肤/经粘膜、经皮/经粘膜、粪口慢性感染，否则为病毒性肝炎类型、a、b、c、d、e、基因组类型ssrnadsdnarnassrna， 乙型肝炎病毒HBV，概论：1963年Blumberg在反复输血的血友病患者中发现澳大利亚抗，1968年与血清型肝炎有很高相关性的1970年Dane在电子显微镜下传染性的42nm病毒粒子HBV在亚洲广泛流行，在中国约有10%的人口携带该病毒世界上约3.5亿人，1983年发现HBV及其分子结构、生物学特性类似的小鼠肝炎病毒(woodchuckhepatitisvirus )，地松鼠肝炎病毒(groundsquirrelhepatitisvirus，GSHV ) 鸭肝炎病毒(duckhepatitsvirus，DHV )统称为嗜肝病毒科(Hepadnaviridae )， 乙型肝炎：是世界性的公共卫生问题，目前有超过20亿人感染HBV的3.50亿人的HBV携带者每年有1百万人感染HBV，世界上52亿人的四分之三人口居住在流行区，乙型肝炎的流行率， 在中国感染HBV的人约为7800万人，HBsAg阳性者约为1万2千万人，慢性乙型肝炎约为2万3千万人，每年在乙型肝炎相关肝癌中约为27万人死亡，为8%-High，2-7%-Intermediate，2%-Low， geographicdistitionsonfchronichbvinfection，1，生物学性状：形态构造： 电子显微镜检查血清标本中有小球形粒子(22nm )、管状粒子(22nmx50700nm )、大球形粒子(42nm )、Dane粒子、HBV的小球形粒子、HBV的管状粒子、1、大球形粒子： Dane粒子，即完整的HBV病毒体、42nm芯双链环状DNA (正短负长) 核壳DNA聚合酶(具有逆转录活性)内衣壳HBcAg (外) DaneHBeAg (内)颗粒脂质双涂层壳(被膜) HBsAg (主要吸附结构) PreS1/PreS2，2，球形颗粒： 3，管状颗粒： HBsAg和少量PreS1/2，2，球形颗粒复制方式：了解复制特征： P288，抗原结构： 1，表面抗原(hbsag ) :含有226个氨基酸的疏水性蛋白质，GP27s和P24S通过二硫键结合(澳大利亚抗) hbsag具有多种抗原决定簇，可分为不同的亚型：adr/adw/ayr/ayw 位于病毒表面，糖蛋白4种亚型(adr、adw、ayr ayw )欧美国家：adw中国汉族：adr中国少数民族：ayw判断HBV感染的指标之一是刺激机体产生保护性抗体抗HBS，HBsAg是HBV的吸附结构蛋白，相应抗体抗HBS 2、pres2:含有55个氨基酸，与HBsAg氨基末端相连，完全暴露于HBV复膜外侧，具有与人血清白蛋白(polymerizedhumanserumalbuminphsa )结合的受体，通过HBV进入肝细胞，在血清中检测出pres2 抗-PreS2在急性感染恢复早期出现，早于抗-HBs出现，且维持时间一致，具有中和作用，是生物恢复的指标之一。 3、含有pres1:109119个氨基酸，与PreS2的氨基末端相连，其中35/39位的氨基酸是可变异的。 PreS1的n末端21位至47位氨基酸与肝细胞膜的另一受体结合，通过HBV进入肝细胞。PreS1与HBsAg及HBV-DNA的存在呈正相关关系，是病毒复制的指标。 PreS1抗原性强，可提高PreS2/HBsAg的免疫原性，抗-PreS1-IgM出现于潜伏期(抗-HBcAg出现前)，作为早期诊断指标的抗-PreS1-IgG产生稍慢，维持长是具有中和作用的抗体。 4、核心抗原(hbcag ) :含有hbcag分子量21000，183个氨基酸，存在于HBV内衣壳表面及感染肝细胞膜及核膜表面。 一般不会出现在患者的血液中。 HBcAg是HBV中免疫原性最强、抗-HBc-IgM早出现(转氨酶升高10天前后)，急性期后40天消失，作为HBV复制的早期诊断指标，抗-HBc-IgG是患者体内持续时间长的无中和作用，是过去感染的指标。 感染肝细胞膜上的HBcAg由CTL识别感染细胞的表位并去除。 5，e抗原(HBeAg):HBeAg为可溶性蛋白，被HBcAg隐蔽或镶嵌，有e1/e2/e3亚型，HBeAg在HBV感染潜伏期后期出现较HBsAg稍晚，进入恢复期后HBsAg消失。 抗HBE的出现预示HBV增殖的结束(抗HBE与感染肝细胞膜表面HBeAg结合激活补体破坏感染肝细胞)，预后良好。 (在中国和地中海地区，发现PreC区突变株不能产生HBeAg )，6，x抗原(HBxAg):HBxAg由154个氨基酸组成。 HBxAg在慢性肝炎组织中主要存在于细胞质内，在肝硬化中存在于核内，在肝癌中主要存在于细胞质及细胞核周围。 HBxAg持续阳性是病毒持续复制的信号。 HBxAg是一种具有特殊调节功能的蛋白质，在多种细胞中激活HBV和其他病毒及多种来源细胞基因的调节序列作为反作用因子，促进目标基因的转录，包括MHC启动子、致癌基因C-myc基因启动子和IFN-基因启动子等动物模型和细胞培养：黑猩猩/HBV转染细胞系统(HBV转染肝癌细胞，基因整合和三种主要抗原至Dane颗粒的产生)，敏感动物和细胞培养：仅黑猩猩对HBV敏感，体外细胞培养尚未成功，抵抗力：1，对外环境抵抗力非常强，低温/干燥/干燥没有被2，70 %的酒精灭活。 3、高压蒸汽灭菌法、10010min、环氧乙烷、0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠、3%漂白剂可灭活HBV，但可保存抗原性。 0.2%钕能清除灭活病毒，但处理时间稍长，二是致病性和免疫性：流行病学： 1，感染源：患者/无症状携带HBsAg者。 2、途径：血液/血液制品传播：输血、球蛋白医源性传播：注射(毒品)、手术、采血、针刺、拔牙、内窥镜检查、纹身公共卫生器具、剃刀、吸血昆虫(？ 性传播：垂直传播：发生于围产期，经产道分娩时微小皮肤病变传播或吞咽羊水等因素。宫内感染较少(6log采用Telbivudine1200mg治疗HBeAg ()和HBeAg(-)CHB的全球3期试验自2003年1月起与拉米夫定具有交叉抗性，L-FMAU(clevudine ) 有效抑制-Triangle HBV的首例胸苷类似物期研究PK报道，每天一次用药在体外与FTC、拉米夫定、DAPD和阿德福韦酯有协同作用的体外试验和前期临床研究毒性较低，一线研究报道对拉米夫定耐药性HBV有效， 其他资料仍不足，与FTC(emtricitabine)-Triangle拉米夫定非常相似的是，在II期对商品名-Coviracil口服剂量-III期的研究中，每天200mg/口服FTC200mg周和安慰剂对照的III期试验在治疗CHB患者的I/II期的研究中发现，此次与拉米夫定的疗效相似，对HBVYMDD变异株无效。 头痛最常见的副作用事件免疫复合体治疗乙型肝炎疫苗-研制中，抗乙型肝炎病毒难点，cccDNA顽固定在核内，半哀期长，肝细胞半寿命长，伴细胞分裂进入子代，目前药物容易与细胞DNA变异整合， 易引起免疫耐受和部分耐受，cccDNA一般在35-50天ccdna序列改变后，与