血液及造血系统药理.ppt

1,第二十四章血液及造血系统药理,第一节抗贫血药定义：贫血是指循环血液中RBC和HB量低于正常值的一种病理现象。RBC（万/mm3）HB（g%）男450-55012.5-16女380-46011.5-15,2,缺铁性贫血可用铁剂，巨幼红细胞性贫血可用叶酸和维生素B12治疗，后者是骨髓造血功能抑制所致，治疗比较困难。,（1）缺铁性贫血（2）巨幼红细胞性贫血:由于缺乏维生素B12或叶酸所致（3）再生障碍性贫血:是由于骨髓造血功能障碍所致。,2.贫血的类型：,3,一、铁剂常用药物：硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖酐铁,铁是合成HB的重要原料，体内的铁约95%用于合成HB。也是肌红蛋白、细胞色素系统、过氧化物酶等不可缺少的成分。铁缺乏，引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血。,4,体内含铁量：成年男性为46mg/kg.w,女性30mg/kg.w。生理情况下机体排铁量很少，约1-2mg/日，铁代谢的最大特点是其体内保留度。,每天从食物中摄入20-30mg的铁可基本满足机体的需要。,5,1.吸收形式与部位：口服铁剂以无机Fe2+形式在十二指肠及空肠上段吸收。（食物中的铁均为Fe3+）2.转运：吸收直接进入骨髓供造血使用，或与肠粘膜转铁蛋白结合以铁蛋白形式储存其中。3.消除：从肠粘膜细胞脱落，部分还可经胆汁、尿液、汗液排出。,体内过程,6,影响铁吸收的因素：促进吸收：胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸促进Fe3+Fe2+。,妨碍吸收：胃酸缺乏,抗酸药,食物中高磷、高钙、鞣酸等使铁沉淀，四环素等与铁络合。,7,造成缺铁的原因：1.营养不良、需要量摄入量（生理需要量：1-1.5mg/d）2.铁吸收障碍(如胃肠疾病,胃酸缺乏,慢性腹泻等)；3.长期病理性失血如寄生虫、痔疮、月经过多等。,8,铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉结合，形成血红素，后者与珠蛋白结合，形成血红蛋白。,药理作用,9,临床应用,1.治疗缺铁性贫血，疗效较佳。P.O铁剂一周，血液中的红细胞即可上升，10-14天达高峰，2-3周后HB明显上升。但达正常值需1-3个月。为使体内铁贮恢复正常，待HB正常后尚需减半量继续服用2-3个月。,2.对慢性病理性失血，必须病因同治。,10,制剂类型及选用,1.硫酸亚铁：片剂，吸收率高，适用于一般人的轻、中度缺铁性贫血。2.枸橼酸铁胺糖浆：吸收率低但刺激小，用于不能吞服片剂的小儿。3.右旋糖酐铁：针剂，适用重症患者或口服不能耐受者。,11,不良反应,小儿服用1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。急救措施为以磷酸盐或碳酸盐洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。,l.胃肠道反应多见，饭后服可减轻；2.引起便秘，铁与肠腔中硫化氢结合，硫化氢对肠壁的刺激减少而致便秘；3.肌注可致局部刺激疼痛；4.过量可致铁中毒。,12,二、叶酸类,1.叶酸：由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸组成，属于水溶性B族维生素，广泛存在于动植物食品中，少量可由结肠细菌合成，故人体必须从食物中获得叶酸。,2.叶酸代谢：食物中的叶酸进入体内，在二氢叶酸还原酶作用下形成有活性的四氢叶酸，作为甲基、甲酰基等一碳基团的传递体，参与嘌呤、嘧啶等物质的合成。,13,3.叶酸缺乏则一碳基团缺乏，影响核苷酸的合成，最明显的是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，导致DNA合成减少，细胞分裂与增殖抑制，由于对RNA和蛋白质合成影响较少，使细胞DNA/RNA比值下降，出现细胞增大、胞浆丰富、细胞核中染色质疏松分散。红细胞最为明显，表现为巨幼红细胞性贫血。,14,临床应用治疗各种原因引起的巨幼红细胞性贫血，尤其对营养性巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿期巨幼红细胞性贫血疗效好。,15,三、维生素B12,1.维生素B12：为含钴复合物，富含于动物的肝、肾、心脏以及蛋、乳类食品。药用的维生素B12为氰钴胺和羟钴胺。人体维生素B12必须从外界摄取。为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。,16,2.体内过程：维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”,3.维生素B12代谢：维生素B12从5-甲基四氢叶酸获得甲基，促进四氢叶酸的循环利用。因此维生素B12缺乏会导致叶酸的缺乏。,17,4.维生素B12缺乏时，甲基丙二酰辅酶A积聚，合成异常脂肪酸，而影响正常神经鞘磷脂合成，出现神经损害症状。故有神经症状的巨幼红细胞性贫血必须用维生素B12治疗。,临床用途主要治疗恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。也可作为神经系统疾病、肝脏疾病的辅助治疗。,18,第二节促凝血药与抗凝血药,促凝血药（止血药）是一类能促进血液凝固的药物，主要用于治疗各种原因引起的出血病。抗凝血药是一类能干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于防治血栓形成的栓塞症。,19,凝血与纤溶是血液系统中重要的两个生理功能，正常情况下，二者既对立又统一，保持着动态平衡，以保证血液在血管的流动性。凝血与纤溶的生物化学过程，大致可分为如下4步：（1）凝血酶原激活物的形成（2）凝血酶的形成（3）纤维蛋白的生成（4）纤维蛋白的降解,20,凝血因子,纤维蛋白原凝血酶原组织凝血活素钙离子加速因子转化因子血浆凝血活素血浆凝血活酶Stuart因子血浆凝血活酶前质接触因子纤维蛋白稳定因子,21,第1步、凝血酶原激活物的形成,第3步、纤维蛋白形成,第2步、凝血酶形成,22,纤溶（抗凝血）过程,23,止血药,分四类,1）影响凝血因子的止血药：VK,2）抗纤维蛋白溶解的止血药：氨甲苯酸,3）作用于血管的止血药：脑垂体后叶素,4）中草药：三七等,24,维生素K（VK）,一、来源：VK1由植物苜蓿提取VK2由腐败鱼粉提取或肠道细菌合成VK1VK2脂溶性，需胆汁帮助吸收。常注射给药，显效较快，可维持24h。VK3和VK4为人工合成品。易吸收。口服给药显效慢,25,二、作用,促进血液凝固原理：1、促进凝血因子、的活化。在肝脏中作为羧化酶的辅酶使已合成的无活性的凝血因子、的谷氨酸残基羧化酶-羧谷氨酸能与钙结合的有活性的凝血因子。,26,这一作用必须在氢醌型VK存在下进行。经过羧化反应后，氢醌型VK转变为环氧型VK环氧还原酶氢醌型VK，继续参与羧化反应。2、参与合成凝血因子、。,27,三、用途：主要用于VK缺乏所致的出血性疾病：1）阻塞性黄疸、胆瘘2）新生儿或早产儿3）长期使用广谱抗菌素4）长期或大剂量服用香豆素类或水杨酸类药物,28,四、不良反应静注过快可致颜面潮红、出汗、胸闷、甚至BP下降等症状。对先天性缺乏G-6-PD者，VK3可引起溶血性贫血。对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸及溶血性贫血。,29,氨甲苯酸（止血芳酸）,一、止血作用,30,2（）,作用原理：,31,原理：竟争性抑制纤溶酶原激活因子纤溶酶生成。抑制纤溶酶的活性,纤维蛋白降解止血,32,二、用途纤溶亢进所致的出血三、不良反应胃肠反应：恶心、呕吐、腹泻等。注射过快-体位性低血压、心律失常、惊厥、心脏或肝脏的损害等。过量可致血栓，诱发心肌梗塞。禁忌症：有血拴形成倾向或血管栓塞症,33,凝血因子制剂药物作用用途因子加速Xa生成甲型血友病凝血酶纤维蛋白各种出血病凝血酶原复合物补充凝血因子凝血血友病抑肽酶抑制纤溶酶原激活因子纤溶抑制凝血酶原激活物生成亢进抑制凝血酶生成出血,34,抗凝血药,分类：1、主要影响凝血酶和其它凝血因子：肝素、低分子肝素、香豆素类2、促进纤维蛋白溶解：链激酶、尿激酶3、抗血小板聚集：乙酰水杨酸、噻氯匹啶、双嘧达莫、前列环素,35,肝素,一、作用1、抗凝血特点：强大-体内外均有效迅速短暂,36,机理1）抑制凝血酶和因子a、a、a、a的生成。肝素可加强抗凝血酶（AT）的活性。AT是凝血酶及因子a、a、a、a的抑制剂。肝素是AT的辅助因子肝素与AT上的赖氨酸结合AT构象改变易与凝血酶、a、a、a的活性中心丝氨酸残基结合形成肝素-AT凝血酶复合物因子灭活抗凝血。,37,2）直接抑制凝血因子、的生成凝血酶原激活物生成。3）抑制血小板参与凝血过程（抗血小板聚集）2、其他作用：抑制血管平滑肌增生降脂抗炎作用但作用较弱，无临床使用意义。,38,二、用途,1、防治血栓栓塞性疾病2、DIC早期应用3、缺血性心脏病4、心血管手术、心导管、血液透析5、体外输血抗凝,39,三、不良反应1、过敏反应2、自发性出血可用硫酸鱼精蛋白解救3、局部血肿4、其它：脱发、骨质疏松,40,禁忌症：绝对禁忌症出血素质、严重或活动性出血、严重肝、肾疾病、恶性高血压相对禁忌症活动胃肠道出血、近期内发生过中风、大手术后等。,41,低分子肝素,包括：依诺肝素、替地肝素一、与肝素比较具有以下作用特点1、抗凝血作用较强，尤其是抗血栓作用。原因：促进内原性纤溶酶原激活因子的释放，加强组织型纤溶酶原激活因子的纤溶作用。2、对因子a、a的抑制作用强于a因子，对血小板功能的影响较小,42,3、半衰期较长，生物利用度较高，剂量可以固定，1次/天。4、比肝素有更好的量效关系5、较安全，不良反应肝素如引起出血并发症较少。,43,二、用途：1、预防骨外科术后深部静脉血栓形成和高危险病人手术后的血栓形成。2、急性心肌梗塞对缺血性心脏病，特别是对不稳定型心绞痛病人，以及体内缺乏抗凝血酶，对肝素疗效反应不好的病人。3、血液透析、体外循环等的抗凝。,44,香豆素类,包括：双香豆素、新双香豆素、华法林、醋硝香豆素一、药动学吸收慢而不规则，与血浆蛋白结合率高（近100%）。,45,二、作用：抗凝血与肝素相比，其作用特点：1）口服有效2）温和，体外无效。3）缓慢4）持久,46,抗凝机理,与VK产生竟争性拮抗作用，防碍VK的再利用。抑制肝脏维生素K（VK）由环氧化型向氢醌型转化，从而阻止VK的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已合成的因子无效。,47,因含谷氨酸残基的凝血因子、的前体物质，必须在氢醌型维生素K存在的条件下，经羧化酶作用，才能使谷氨酸的残基羧化，成为能与钙结合的具有活性的凝血因子。经过羧化反应，氢醌型维生素K转变环氧型维生素K，后者在环氧还原酶的作用下，还原为氢醌型维生素K，继续参与羧化反应。本类药物的化学结构与VK相似。竞争性抑制环氧还原酶活性环氧化型维生素K向氢醌型转化VK的反复利用。,48,三、用途：1、防止血栓形成与发展需长期用药的血栓栓塞性疾病。2、心肌梗塞的辅助用药,49,四、不良反应1、易出血可选用维生素K对抗或输入新鲜冷冻血浆或富含维生素K依赖因子的血浆。2、致畸胎（华法林）3、其它：脱发、胃肠反应、过敏反应。,50,禁忌症：活动期胃肠溃疡或有胃肠溃疡病史、血小板减少症、肝或肾疾病、严重高血压、妊娠等。,51,肝素双香豆素类抗凝作用体内、体外体内给药途径注射口服显效立即逐增，48h达高峰维持时间4h45d控制剂量指标凝血时间凝血酶原时间过量的治疗鱼精蛋白VK价格较贵较廉,肝素和双香豆素类抗凝作用比较,52,第三节纤维蛋白溶解药,能促进纤溶酶原转化为纤溶酶纤维蛋白降解血栓溶解。主要用于治疗急性血栓栓塞性疾病常用药：链激酶、尿激酶、阿尼普酶,53,链激酶（溶栓酶）、尿激酶,一、作用：溶解血栓特点：对新鲜血栓有效，对形成过久、老化的血栓则无溶解作用。,54,原理：激活纤维蛋白溶酶原纤维蛋白溶解酶纤维蛋白溶解溶解血栓。二、用途1、急性血栓栓塞性疾病如急性肺栓塞、静脉栓塞等。2、导管给药所致的血栓尿激酶对脑血栓疗效更明显，但一般只用于对链激酶过敏或耐药者。,55,三、不良反应及注意事项：1、出血：是链激酶主要的不良反应，可选用氨甲苯酸对抗。2、具有抗原性：可引起过敏反应，如发热、严重者可致过敏性休克，应注意。用药前半小时，先使用肾上腺皮质激素或抗组胺药物，可减轻或防止严重过敏反应的发生。3、禁用：活动性出血三个月内、有脑出血或近期手术史者、胃、肠溃疡、严重高血压等。,56,组织型纤溶酶原激活物（t-PA）t-PA为第二代溶栓药。内源性t-PA由子宫、淋巴结、血管内皮等组织产生，现已能用DNA重组技术制备。t-PA纤维蛋白纤溶酶原纤溶酶对循环血液中的纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用强数百倍。临床用于急性心肌梗塞。,57,第四节抗血小板聚集药,血栓形成是