顾莹院内遗传咨询培训稿.ppt

遗传性疾病与遗传咨询,遗传咨询步骤,1,2,4,学习目标,主要内容,遗传咨询概要,遗传咨询的门诊流程,我院准备开展的基因检测项目,遗传咨询概要,是指由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病。遗传病是指完全或部分由遗传因素决定的疾病，常为先天性的，也可后天发病。如先天愚型、多指(趾)、先天性聋哑、血友病等，这些遗传病完全由遗传因素决定发病，并且出生一定时间后才发病，有时要经过几年、十几年甚至几十年后才能出现明显症状。,遗传性疾病,定义：遗传咨询（Geneticcounseling）是指咨询医生(counselor)和咨询者(counselee)就某种遗传病在一个家庭中的发生、再发风险和防治所面临问题给予指导的全过程。可分为婚前咨询、出生前咨询、再发风险咨询等。,意义：在一个家庭或者家族中预防遗传病患儿出生的最有效的方法。,一、遗传咨询的定义和意义,二、遗传咨询目的,遗传病诊断,携带者筛查,婚姻、生育指导,高龄孕妇：凡35岁及以上，伴有或不伴有丈夫年龄40岁及以上者；有遗传病家族史的孕妇；智力低下的孕妇或其家族中有智力低下者；先天畸形的孕妇；多次自然流产者、死胎、畸胎分娩史者；不孕不育症患者；需做亲权关系鉴定者；孕期尤其是早孕期接触过可能是致畸物质者，包括已经公认有致畸性及怀疑有致畸性的药物、物理、化学等物质；三代以内近亲结婚者。,三、遗传咨询的适应症,良好的道德素质：有热心、耐心、同情心和责任心。较强的业务能力：对遗传学理论有全面深入的了解。掌握一定的心理学知识：医师必须了解咨询人的心理，密切注意咨询对象的心理状态，取得对方的信任并给予必要疏导。尊重咨询对象的隐私权，对咨询对象提供的病史和家族史给予保密。遵循知情同意的原则，尽可能让咨询对象了解疾病可能的发生风险、建议采用的产前诊断技术的目的、必要性、风险等，是否采用某项诊断技术由受检者本人或其家属决定。,四、遗传咨询的要求1,合格的遗传咨询医师,临床常规化验细胞遗传学检测生化遗传学检测分子遗传学检测,四、遗传咨询的要求2,临床检验和实验室条件,X线超声、CT或者核磁共振心电图、脑电图各种内窥镜造影技术,四、遗传咨询的要求3,辅助性检查手段,病案登记和管理：尤其病史、婚姻史、家族史和生育史、资料汇总、归档、随访。必备技术配合，如产前诊断中绒毛、羊水或胎血采集技术,四、遗传咨询的要求4,各种辅助性工作基础,婚前咨询-前瞻性遗传咨询产前咨询-生育（出生前）一般优生咨询,五、遗传咨询分类,男女双方或其中一方，或亲属中有遗传病患者，担心婚后是否会出生同样遗传病患儿前来咨询男女双方有一定的亲属关系，前来咨询二人是否可以结婚，如果结婚会出现哪些严重后果男女双方中一方患有某种疾病，是否为遗传病，是否可以结婚，后代的发病风险有多大等等。,婚前咨询-前瞻性遗传咨询,夫妻双方之一或亲属中有某种遗传病患者？咨询者曾经生育过智能低下或残疾儿，或患儿因病早亡，前来咨询再生育是否会出现同样情况？甚至应不应该再生育？习惯性流产的个体是否由于遗传因素所导致，可不可以生育?如何防治？结婚多年不育，是否由于遗传因素所致？妇女在怀孕期间曾患过病、服用过某些药物、接触过某些化学毒物或在有放射性污染的环境中工作过，是否会影响胎儿健康？,生育咨询,最佳孕龄时间：23-29岁环境致畸敏感期：妊娠前三个月，尤其4-8周。孕后注意事项：1）居住环境2）感冒3）射线尤其是CT检查4）CO中毒（对神经系统有损伤）5）避免药物滥用6）孕妇营养,生育咨询,本人或亲属所患的疾病是否是遗传病？性别畸形能否结婚？如何处理？已知患有某种遗传病能否治疗？亲子鉴定,一般优生咨询,遗传咨询的步骤,遗传咨询的步骤,明确诊断,估计发病风险,提出指导方案,扩大的家庭咨询,随访,根据患者的症状和体征，建议患者作辅助性检查及必要的、有针对性的实验室检查。,单基因病：1）系谱分析2）生化检查3）基因诊断多基因病：临床症状方面的诊断染色体病：细胞学检查,一、明确诊断,一）单基因遗传病再发风险的估计：常染色体显性遗传病：,二、估计发病风险,AA：一般均在胎儿期死亡或幼年死亡，极少数能活到成年并有生育能力（软骨发育不良）Aa：能结婚并生儿育女。夫妇一方患病时，子代再发风险是12aa：夫妇双方均正常时，于代再发风险率是0,一种性状或遗传病基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式就是常染色体显性遗传（AD）。所引起的疾病称为常染色体显性遗传病。,常染色体显性遗传的特点,致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关，男女发病机会均等。患者双亲之一为患者，绝大多数为杂合子，纯合子极少见。致病基因由患病亲代传来，若双亲都未患病，子女一般不发病。一些突变率高的病种易发生新的基因突变，如多发性神经纤维瘤、软骨发育不全、成骨不全、家族性多发性结肠息肉、成人多囊肾等。患者同胞中约有1/2为患者，子代中约有1/2为患者，当双亲同为患者（杂合子），则子代中，将有3/4为患者，仅1/4为正常。连续传递现象，每代都可出现患者。可因显性表现方式的不同，分为完全显性、不完全显性、共显性、延迟显性、不规则显性与外显不全、从性显性、限性显性等。,所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。这种具有隐性基因的杂合子（Aa）称为携带者。,二、估计发病风险,2.常染色体隐性遗传病：,一种性状或遗传病基因位于常染色体上，其性质是隐性的，即在杂合状态下不能表现出相应症状，这种遗传方式就是常染色体隐性遗传（AR）。,AaAA1/2携带者AaAa2/3携带者,1/4患者Aaaa1/2携带者,1/2患者,常染色体隐性遗传并发病特点,患者双亲不发病而是肯定携带者。子女中出现患者、携带者、健康人的概率分别为1/4、1/2和1/4。患者同胞中约有1/4患病，且男女患病机会均等。患者表现型正常的同胞，有2/3的可能性为携带者，这种携带者又被称为可能携带者。患者子女中，一般不发病，不出现连续传递现象。多为散发或隔代遗传。近亲结婚时，子女中发病风险增加。,二、估计发病风险,3.X连锁显性遗传病：,当致病基因位于X染色体上，且为显性，杂合时即发病，称为X连锁显性遗传（XD）,XD的系谱特征,1.系谱中女性患者多于男性患者，约为2：1，但女性患者的病情常较轻。2.患者双亲中一方患病，如果双亲都无病，则该患者来源于新生的突变。3.由于交叉遗传，男性患者的女儿全部患病，儿子都正常；女性患者的子女，将有1/2发病。4.可见到连续几代中都有患者，即连续传递现象。5.如遗传性肾炎、抗维生素D性佝偻病等都属于XD。6.与AD一样，XD也可出现不完全显性现象，表现为女性杂合子的症状较男性患者轻。这时有可能会误判为XR。,X连锁隐性遗传病：,二、估计发病风险,当致病基因位于X染色体上，杂合时并不发病，称为X连锁隐性遗传（XR）。,X连锁隐性遗传病系谱特征,1.男性患者远多于女性患者，且致病基因频率越小，男女发病率差异越大2.妻子为携带者、丈夫正常时，儿子1/2机会患病；女儿无患病风险，但1/2为携带者3.丈夫患病，妻子正常时，儿子全部正常，女儿全部是杂合子4.由于交叉遗传，患者兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥有患病风险。近亲结婚通常能增加XR的患病风险，根据近婚系数的计算，舅表兄妹或姨表兄妹婚配后X连锁基因的遗传风险较常染色体大，但姑表兄妹或堂兄妹的婚配不会将该病遗传给他们的子女。5.当XR遗传病患者是致死性的，常于婚育前死亡，这时很少见到连续传递现象。系谱中经常见到几代由女性携带者传递的方式。6.在一些致死性散发性XR中，1/3病例是母亲卵子形成中新发的基因突变引起。,当控制某种性状或疾病的基因位于Y染色体上而随Y染色体传递的方式，称为Y连锁遗传。,二、估计发病风险,5.Y-连锁遗传,Y连锁者均为男性亲代男方致病基因仅传递给全部儿子，女儿全部正常，即只出现男传男现象，又称全男性遗传。Y连锁基因较少，大多与睾丸形成、性别分化有关。如性别决定区SRY，无精症基因AZF等。,Y-连锁遗传特点,多基因遗传(polygenicinheritance)又称多因素遗传(multifactorialinheritance)是由多个基因的累加效应引起的遗传性状，一般与环境因素共同作用。所导致的疾病称多基因遗传病(简称多基因病)或多因素遗传病。,二、估计发病风险,二）多基因遗传病发病率的估计,大多数先天性畸形如无脑儿、脊柱裂和其它神经管缺损以及大多数先天性心脏病，常见成人疾病如癌症、高血压、冠心病、痛风、精神分裂症、抑郁症及糖尿病等，由多个基因和环境因素共同作用的结果，属于多因素遗传病。,发病具有家族倾向，但不符合孟德尔遗传规律，同胞中的患病率远比1/2或1/4低，大约只有110。群体发病率为0.11，遗传率为7080，根据Edward公式，患者的一级亲属的发病率f=P。如果群体发病率过高或过低，要了解一般群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系.,多基因遗传的特点,多基因遗传的特点,亲缘关系远近与发病率相关，患者一级亲属有相同的发病率，二级亲属(叔，伯，舅，姑姨,侄/女，外甥/女患病的危险性较一级亲属患病的危险性明显下降，但远亲患病的危险性下降得较慢。如唇裂患者一级亲属发病率为4，二级亲属为0.7，三级亲属为0.3。家庭中若有一个以上的成员患病,再发风险率增高.一个家庭中只有双亲之一患神经管缺陷，再发风险为4.5；双亲之一再加一个子女患病，再发风险增加到12；双亲之一再加二个子女患病，再发风险增加到20。,病情越严重，亲属的再发风险率越高：患病严重的个体表明其家庭具有更多的易感基因，所以再发风险就越大。单纯性唇裂患儿，其同胞再发风险为4.0;双侧唇裂和腭裂，其同胞再发风险增加到5.6双亲近亲婚配，子女再发风险率高：近亲婚配的双方带有更多相同的从共同祖先遗传来的致病基因,多基因遗传的特点,当某个疾病在一种性别的发病率高于在另一种性别时，发病率低的性别其后代再发风险升高；相反发病率高的性别患者后代再发风险则较低：这是因为发病率低的性别，发病阈值高，一旦发病，则意味着其带有较多的致病基因。,先天性幽门狭窄的男性发病率高于女性5倍，女性患者的儿子中，发病率为20，男性患者的儿子中，发病率为5。,多基因遗传的特点,三）染色体病发病风险的估计（先天愚型为例）,21三体型：47,XX/XY,21减数分裂时21号染色体不分离,发病率随母亲年龄增高而增大。小于35岁母亲：人群发病率1/800嵌合型：占24，核型:46/47,21由于胚胎发育早期卵裂时21号染色体不分离所致。人群发病率1/800易位型：占5，核型：46,XX/XY,+21,der(14q;21q)(q10;q10)由平衡易位携带者亲代传来或突变。亲代核型：45,XX/XY,der(14q;21q)(q10;q10),二、估计发病风险,四、线粒体遗传,二、估计发病风险,发生在生殖细胞的线粒体DNA（mtDNA）突变可随配子而传递给下一代。但其具有以下特点：mtDNA能独立复制、转录和翻译，但维持线粒体结构和功能的多数蛋白质又受核DNA影响。线粒体基因组所用的遗传密码与核基因组的通用密码有所不同。,线粒体遗传的特点,mtDNA呈母系遗传（maternalinheritance）方式：即母方将mtDNA传递给所有子女，再由其女儿传给下一代，儿子不在传递（受精时，精子仅核DNA进入受精卵，其胞质不进入）。mtDNA具有阈值效应：当突变的mtDNA达到一定比例时，才可出现一定的表型。表型严重程度具有组织特异性，即病情与该组织器官对氧化磷酸化的依赖程度有关，脑、骨骼肌、心脏、肝脏等，对能量的依赖性渐次降低，一般受损程度也渐次减轻。mtDNA的进化率极高：一般比核DNA高10-20倍。高进化率引起个体mtDNA序列在群体中的差别较大。这一方面可将mtDNA用于个体识别，同时也说明，线粒体病基因型很普遍，但表型的类型不多。,mtDNA异质性与均质性。mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离，加之mtDNA突变率高，使得体细胞和生殖细胞中可以同时具有突变型和野生型mtDNA分子，称为异质性（heteroplasmy）。异质性细胞经过有丝分裂和减数分裂后，随机分配到两个子代细胞，突变型和野生型mtDNA的比例发生改变，分别向纯合突变型或纯合野生型漂变，再经过多次分裂后，细胞达到完全纯合，称为均质性(homoplasmy）。异质性和复制分离现象表明，即使核基因组完全相同的个体，如一卵双生，也可具有不同的细胞质基因型，从而表型有所不同。,1）高风险人群-产前诊断2）基因携带尤其是染色体平衡异位患者可进行PGD3）禁止婚约：近亲4）不再生育：,三、提出指导方案,咨询医生应主动追溯家属中其他成员是否患有该病，特别是查明家属中的携带者，可以扩大预防效果。在扩大的家庭成员中，就某种遗传病的传递规律、有效治疗方法、预防对策等方面，进行解说、宣传，这将会更有效地预防遗传病在整个家族中的发生。,四、扩大的家庭咨询,为了明确咨询者提供信息的可靠性，观察遗传咨询的效果和总结经验教训，有时需要对咨询者进行随访，以便改进工作。,五、随访,遗传咨询的门诊流程,临床诊断,血液遗传病地中海贫血、缺乏症（蚕豆病）、血友病神经肌肉遗传病肥大性肌营养不良、强直性肌营养不良、脆性综合征、亨廷顿氏病老年性痴呆症、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、进行性脊柱性肌萎缩症精神分裂症,遗传咨询门诊中常见疾病,心血管遗传病先天性心脏病原发性高血压家族性高胆固醇血症冠心病与动脉粥样硬化症内分泌系统遗传病糖尿病消化系统遗传病肝豆状核变性（Wilsons病）,门诊遗传咨询中常见疾病,呼吸系统遗传病过敏性哮喘泌尿系统遗传病成人多囊肾病骨骼遗传病侏儒综合征结缔组织遗传病马凡综合征成骨不全病,门诊遗传咨询中常见疾病,肿瘤遗传病乳腺癌/卵巢癌子宫颈癌结直肠癌Wilms瘤视网膜母细胞瘤眼遗传病视网膜色素变性先天性白内障眼科主要致盲、致畸疾病的分子遗传学研究进展耳鼻喉遗传病先天性耳聋,门诊遗传咨询中常见疾病,染色体病唐氏综合征常识18三体综合征Turner综合征生殖-发育遗传病性反转综合征Y染色体微缺失综合征孕早、中期筛查产前诊断,门诊遗传咨询中常见疾病,先天性代谢病苯丙酮尿症半乳糖血症糖原贮积症黏多糖贮积症神经鞘脂贮积症抗维生素D性佝偻病其它宫内感染与先天畸形亲子鉴定,门诊遗传咨询中常见疾病,一对青年夫妇因女方的姐姐生了两个孩子均智力低下，患儿毛发淡黄，皮肤白，虹膜黄色，肌张力高，尿有霉嗅味。现这位女方已妊娠8周，担心孩子的健康。请给予咨询。,遗传咨询个案分析1,病例1：,一、明确诊断：1.首先用临床症状和体征，考虑苯丙酮尿症（PKU）2.建议实验室检查：生化分析尿液检测基因诊断3.根据结果可确诊两患儿为苯丙酮尿症患者,遗传咨询个案分析1,咨询要点：,1.绘制系谱，分析得出女方姐姐为肯定携带者2.咨询者有1/2可能为携带者（目前可以对携带者进行检测）。3.苯丙酮尿症为常染色体隐性遗传（AR），本病在我国发病率为1/16900，携带者频率为1/65。4.咨询者（女）与一普通男性结婚婚后生育一该病患儿风险：1/21/651/4=1/520。,遗传咨询个案分析1,二、估计发病风险：,告知咨询的夫妇：他们生育PKU患儿的风险为1/520可在怀孕后4-5月抽取羊水作产前基因诊断进行确诊。若生育患病儿，可在出生后早期进行诊断，低苯丙氨酸饮食进行饮食控制疗法。,遗传咨询个案分析1,三、提出指导方案：,五、随访：,遗传咨询个案分析1,四、扩大的家庭咨询:,对女方其他成员进行咨询了解，是否有其他患者，对其他患者或者无症状者进行相关基因检查，了解是否有该病携带者，并对他们进行咨询。,对女方家庭所有其他成员进行随访，了解他们的婚育状态、生育下一代患病和携带者状况、预防和干预治疗的结果等,某妇女曾生育一个先天愚型的儿子，现已怀孕8周，因害怕再生育患儿，前来咨询，请给予解答。,遗传咨询个案分析2,病例2：,一、明确诊断：对已生育的患儿进行细胞遗传学检查,当患儿染色体核型为47,XY,+21再发风险为1/80046,XY,+21,der(14;21)(q10;q10）,若父母核型正常，再发风险为1/800。若父母之一核型为45,XX/XY,der(14;21)(q10;q10）,再发风险为:1/3正常，1/3为平衡易位携带者，1/3为先天愚型患者,遗传咨询个案分析2,二、再生育风险估计,孕913周取绒毛或者1621周取羊水进行细胞遗传学检查，对胎儿进行产前诊断。,遗传咨询个案分析2,三、婚姻生育指导：,对咨询者进行随访，咨询医生还应主动追溯家属中其他成员是否患有该病、是否有流产史，特别是查明家属中的携带者，这样可以扩大预防效果。,四、随访、扩大遗传咨询：,病例4:一对青年夫妇生出了一个先天性聋哑女儿，担心再生孩子还会患先天性聋哑，同时也关心这个患儿结婚以后，是否会再生先天性聋哑的后代。,遗传咨询个案分析4,先天性聋哑在我国人群中的发病率相当高，根据国内几个省的普查资料估计，约为1/1500。先天性聋哑中大部分是常染色体隐性遗传，存在着100余种突变基因。此外，也存在常染色体显性遗传及X连锁遗传。患儿和父母进行基因诊断，根据基因诊断结果进行遗传连锁分析，确定遗传方式,遗传咨询个案分析4,一、明确诊断：对已生育的患儿进行基因检测,如果确定是常染色体隐性遗传，父母双方为携带者，下次妊娠生先天性聋哑的风险为1/4。,遗传咨询个案分析4,三、生育指导,二、再生育风险估计,再次妊娠需要进行产前诊断,病例5：一位34岁中年男性患家族性多发性结肠息肉症，且已恶变为结肠癌，术后又复发，听说这是一种遗传病，因此来进行遗传咨询。询问是否为遗传病？术后为什么会复发？,遗传咨询个案分析5,家族性多发性结肠息肉症是一种常染色体显性遗传病，息肉仅限于结肠，数目很多，是一种癌前状态，成年后息肉癌变即为结肠癌。本病早期可无症状，以后出现腹部不适，便次增多，有腹泻、粘液血便等结肠炎的症状。钡餐透视或结肠镜检查，可对结肠息肉或结肠癌作出明确的诊断。一旦确诊，应立即广泛切除受累肠段。即使如此，术后结肠癌仍可复发，这是由于手术切除不够彻底、广泛，在息肉的基础上，经过体细胞突变，又可形成恶性细胞，并发展为癌的结果。扩大家系咨询,遗传咨询个案分析5,“扩大的家庭遗传咨询”。先证者的同胞和他的子女均各有1/2的概率有此病的基因，因此，也均有患结肠癌的高风险。,先证者的母亲、姐姐均死于结肠癌，他本人为结肠癌术后又复发者。,遗传咨询医师和专家应向他说明本病的遗传基础和癌变原理，以说明他虽已手术，结肠癌复发的原因，这既与手术过程中有癌细胞残余或转移、扩散有关外，主要还可能是又有一次原发灶发病。,应对先证者和其他亲属、姨、舅、外甥等进行基因检测，以发现是否携带有最致病基因,遗传咨询个案分析5,病例6：一对青年夫妇第一胎生了一个无脑儿，夭亡，故来进行遗传咨询。,遗传咨询个案分析6,无脑畸形和脊柱裂是常见的一种神经管缺陷（NTD）最常见的还是单纯性，这是一种多基因遗传的先天畸形，在我国北方各省的发生率可高达5。亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahy-drofolatereductase,MTHFR)基因突变染色体病所致的多发畸形的症状之一一对夫妇生出一个患儿后，下次妊娠，再生患儿的风险可达5%6%如果家庭中有其他的患者，不论是该患儿的一级或二级亲属，下次妊娠时，胎儿患病的风险则高于10%。,遗传咨询个案分析6,成人多囊肾病,成人多囊肾(adultpolycystickidney)(OMIM173900),又称常染色体显性多囊肾病(antosomaldominontpolycystickidneydiseaseADPKD)是最常见的常染色体显性遗传疾病之一，发病率约为1:1000。该病占世界范围晚期肾功能衰竭病例中的第三位至少发现三个与本病有关的基因，其中已明确的是分别定位于16p13.1和4q21q23的PKD1和PKD2其表达合成的蛋白分别是多囊素(polycystin)和多囊素2(polycystin2)PKD1基因突变有关的病例占8590，与PKD2有关的只占515。此外，还发现少数病例与两者都无关，说明涉及到尚未明确的第三种基因。与PKD1病例相比，PKD2病人的病情较轻，发病较晚。,肾囊肿的发生始于所有的肾单位区域。从宫内发育开始，肾囊肿的体积大小和数量随着个体年龄增加而缓慢地增加。疾病早期肾脏的大小可能正常或稍为增大。进行性的囊性变破坏肾脏的结构而导致慢性肾功能不全。以肾性高血压常见，并因此可发展为肾功能衰竭。【临床表现】患者出现症状的平均年龄有很大变化，以30-60岁为发病高峰年龄，一般在3545岁出现症状，也有迟至7080岁才表现。当出现症状后，病情可以发展很快。,成人多囊肾病,本病通常分为三期：第一期无症状，第二期出现症状，第三期出现尿毒症。最早出现的症状为疼痛，常在腰部，也可在腹股沟。一些患者有背痛、上腹部或下腹部不适。疼痛的原因可能是肾包膜张力增加，邻近器官受压，囊肿出血等。少数人可出现肾绞痛。70%以上患者有高血压，伴高血压眼底变化，半数患者出现血尿。可在腹部或腰部扪及凹凸不平的包块，可误诊为肝或脾肿大。其常见并发症为结石和感染，也可以并发肾肿瘤；约1/3的患者伴有多囊肝，也可发生脾脏、胰脏及肺部等多囊病变；约半数患者伴有脑动脉瘤。多囊肾患者最终发展为慢性肾功能衰竭，出现尿毒症及相关症状。一旦出现尿毒症，预后极差。,成人多囊肾病,【诊断、咨询】家族史、有典型的症状和体征提示本病。确诊可借助于X线检查、超声显象或CT检查。B超检查是本病产前和产后诊断的重要方法。多囊肾可以于中孕期以后任何阶段发生，最早作出诊断的病例是14孕周。本病为常染色体显性遗传，外显率高，达95以上。如果患者活到80岁，其外显率可达100%。通过检测PKD1或PKD2基因的突变可对本病进行基因诊断或产前诊断。对于PKD基因突变未明确者，利用RFLP进行连锁分析，可进行产前诊断。,成人多囊肾病,我院准备开展的基因检测项目,遗传代谢性疾病,神经系统：发育落后（智力、运动、语言）、抽搐、失明、肝肾功能损害、死亡,肌无力,难治性酸中毒常规实验室检查:反复低血糖,反复性酸中毒，肝功能异常,高氨血症,血乳酸增高,肌