麻醉药物对重要脏器功能的影响.ppt

麻醉药物对重要脏器功能的影响,一、概述二、麻醉药效应三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径,一、概述二、麻醉药效应三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径,药物对器官功能的影响,器官功能,全麻药主要靶器官,效应（一）脑（二）心（三）肺,毒性（一）肝（二）肾附：麻醉药不良反应,一、概述二、麻醉药效应三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径,静脉麻醉药对脑的影响,非竞争性地阻断NMDA(N-甲基-D-门冬氨酸)受体产生强效镇痛效应,氯胺酮,CBFCMRO2ICP,硫喷妥钠丙泊酚咪达唑仑依托咪酯等,（GABA抑制活性）CBF,CMRO2,CBFCMRO2,除氯胺酮外，CBF/CMRO2呈程度一致地降低，幅度与体药浓度相关。脑保护作用。,ICPCCP,降低ICP的程度依次:丙泊酚硫喷妥钠依托咪酯咪达唑仑,CCP=MAPICP,若，MAP则，CCP故，硫喷妥钠/丙泊酚CCP（）而，依托咪酯CCP,脑血管自身调节,（静脉麻醉药对脑血管自身调节）无明显影响，麻醉中脑血管仍能维持对CO2的反应。,吸入麻醉药对脑的影响,对脑代谢的影响,降低脑代谢率,降低脑氧耗量,吸入麻醉选择,根据脑组织的自身调节和颅内压。对高颅压或再灌注损伤的脑组织，吸入麻醉有其不利的一面。,恩氟烷与脑电,深麻醉惊厥性棘波（癫痫样脑电活动）PaCO235mmHg（过度通气）；Fi2%/癫痫患者不宜应用,恩氟烷与颅内压,增加CSF生成及其重吸收阻力ICP高颅压患者慎用,除癫痫、高颅压外恩氟烷在一般颅脑外科无严格禁忌但不宜吸入高浓度（4%）,静脉麻醉药对心脏的影响,硫喷妥钠,抑制心脏,正常容量患者5mg/kgiv，BP（1020mmHg）不久，心率代偿性加快，BP恢复,不增加心肌应激性,一般不易引起心律失常,增加冠脉血流,由于心率增快，可能使心肌氧耗量仍然增加。,依托咪酯,0.3mg/kgSV冠状动脉阻力19%适用于心脏手术或心脏病患者麻醉,冠脉阻力,血压,不影响交感活性不影响压力感受器对血压无多大影响,丙泊酚,心室肌负性肌力效应,抑制心室乳头肌收缩抑制心肌L-Ca2+通道Ca2+内流、肌质网Ca2+释放抑制心肌兴奋-收缩耦联缩短动作电位时程,氧耗,降低心肌氧耗量增加冠脉血流量利于冠心病患者气管插管,心率,减慢心率（剂量依赖性）迷走神经张力增加,剂量依赖性,Parke,etal(1992)4w6y710mg/(kgh)for66115hHR心,Barclay,etal(1992)20M510mg/(kgh)for56hHR心肌肉损伤,Others12mg/(kgh),3d（成人）13mg/(kgh),5d（成人）67例头部外伤，死亡7例，平均输注丙泊酚91h,平均量6.5mg/(kgh),其中1%丙泊酚2例，2%丙泊酚5例。未死者4.8mg/(kgh)。,丙泊酚输注综合征（propofolinfusionsyndrome,PIS）,严重心动过缓：阿托品、肾上腺素无效难治性心衰，心脏停搏代谢性酸中毒高脂血症肝肿大，尸解可见肝脂肪浸润肌肉损伤：横纹肌溶解或肌红蛋白尿,预防,切忌长时间，大剂量输注丙泊酚。用于麻醉，一般不会达到那样的程度。作为镇静（如ICU呼吸机治疗)，剂量：0.54.0mg/(kgh)24h,几种常用静脉麻醉药心肌抑制强度比较（等效浓度）,硫喷妥钠丙泊酚咪达唑仑依托咪酯,吸入麻醉药对心脏的影响,恩氟烷,COHR麻醉前HR：麻醉前HR：BP：麻醉深,异氟烷,HR心肌氧耗,PVR冠脉阻力,不影响CO等MAC下BP氟烷,七氟烷,抑制左心室收缩异氟烷氟烷阻力血管扩张BP1MAC：交感活性BP，HR,麻醉药对肺脏的影响,麻醉药都具有浓度依赖性呼吸抑制作用,静脉麻醉药,氯胺酮、丙泊酚:降低气道阻力其他:(-)，甚至增加气道阻力,吸入麻醉药,VmRfor（依麻醉深度）CO2反应FRRC肺,抑制Ach、组胺支气管收缩肺内分流潜在的肺保护作用,一、概述二、麻醉药效应三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径,麻醉药毒性,药物毒性作用指的是所用药物引起机体解剖组织结构、生物化学、生理或行为等方面功能障碍，甚至不可逆损害,麻醉药的肝毒性,吸入麻醉药代谢产物肝脏毒性,碳氟类：结构牢靠，代谢率低，毒性小,碳氯类：氯乙烷、三氯乙烯等，有麻醉后黄疸的报道,导致肝毒性的因素,病理,生理情况下，肝脏代谢以NADH、NADPH、ATP形式提供能量。病理或伤害性刺激下，则需补充NADH、NADPH，以适应还原状态下细胞抗氧化剂的需要，和产生足量ATP保证细胞基本代谢。苯巴比妥、饥饿、缺氧等会增加NADH、NADPH、ATP消耗，促使药物肝脏毒性发生,缺氧,吸入麻醉药HBFCA内源性NO肝细胞氧耗，PO2cytP450相互作用氧耗,Ca2+超载,吸入麻醉药肝细胞肌质网Ca2+释放细胞质内Ca2+超载缺氧、肝坏死时更为严重,免疫反应抗原抗体反应,几种吸入麻醉药肝脏毒性比较,氟烷七氟烷恩氟烷异氟烷地氟烷,麻醉药的肾脏毒性,导致肾毒性的因素吸入麻醉药代谢物无机氟离子（F-）,F-的毒理,损害肾脏近曲小管干扰肾小管再吸收导致远曲小管水超载,抑制Na+-K+-ATP酶，使髓襻处离子主动转运受阻,强效血管扩张剂肾小管血管扩张髓质中溶质外渗尿浓缩能力减弱,几种吸入麻醉药肾脏毒性比较,甲氧氟烷氟烷七氟烷恩氟烷异氟烷等,麻醉药不良反应,合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。任何药品在治疗疾病的同时都可能发生不同程度的不良反应,举例,局麻药毒性氟哌利多引发QT间期延长和TdPPIS其他,旋光性,光波的特点：横波,旋光性,光学异构两种药物的分子结构，好比是镜子内的物象和镜子外实体的关系一样。彼此又不能重合的立体异构。所以称为镜像体，镜像异构(或对映体，对映异构，enantiomers)。产生对映异构现象的结构依据是手性（左右手互为镜像与实物关系，彼此又不能重合的现象）。镜像体有两个绝对手性原子构型，即纯左旋和纯右旋，分别用拉丁文“S”（sinister，左手的）和拉丁文“R”（rectus，右手的）表示。,能使偏振光的偏振面向右旋的物质，叫做右旋物质，以d(拉丁文dextro右的缩写)为符号；反之，叫做左旋物质，以l(拉丁文laevo左的缩写)为符号。另外，还可以分别用+和-表示右旋体和左旋体。外消旋是左旋右旋各占50%（50：50）的混合物，所以用dl或表示。一对对映体，旋光性相反，理化性质均相同，而生物活性截然不同R、S构型是指手性原子的构型与对映体的旋光方向无直接联系。旋光方向是由旋光仪测得。R构型可以是右旋，也可以左旋,布比卡因,心血管毒性：传导系统抑制；S-T段改变，室性心律紊乱，心搏骤停心脏意外：高钾血症，高CO2血症或其他酸中毒是更易发生,卡波卡因,罗哌卡因,布比卡因,左旋布比卡因,氯胺酮（KTM）,外消旋：左旋：右旋=50：50右：镇痛=3.4左旋；催眠=1.5左旋副作用小；治疗指数高；安全系数大推测麻醉后的肢动、肌紧及恶梦、幻觉等不良反应可能与左旋有关估计是与中枢特殊受体结合的结果,KTM：非竞争性NMDA(N-甲基-D-门冬氨酸)受体拮抗药(NMDA系兴奋性氨基酸，在脑缺血损伤的病理生理发展过程中起关键作用)左旋KTM（6090mg/kg)明显降低脑缺血后皮层细胞损伤脑保护,氟哌利多,9例在安全剂量之内，7例各用了2.5mg，有4例死亡，3例复苏成功；另2例各1mg，1例死亡，1例非致死性心搏骤停。所以，FDA警告指出，只有在其他一线止吐药无效时才考虑使用氟哌利多,剂量依赖性,Parke,etal(1992)4w6y710mg/(kgh)for66115hHR心,Barclay,etal(1992)20M510mg/(kgh)for56hHR心肌肉损伤,Others12mg/(kgh),3d（成人）13mg/(kgh),5d（成人）67例头部外伤，死亡7例，平均输注丙泊酚91h,平均量6.5mg/(kgh),其中1%丙泊酚2例，2%丙泊酚5例。未死者4.8mg/(kgh)。,丙泊酚输注综合征（propofolinfusionsyndrome,PIS）,严重心动过缓：阿托品、肾上腺素无效难治性心衰，心脏停搏代谢性酸中毒高脂血症肝肿大，尸解可见肝脂肪浸润肌肉损伤：横纹肌溶解或肌红蛋白尿,一、概述二、麻醉药效应三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径,全麻药作用机理,（一）受体蛋白（二）离子通道（三）胞内信息传递,受体蛋白,传统认为挥发性麻醉药主要作用于膜脂质部位,现研究倾向膜蛋白学说。主要涉及GABAA、NMDA、AMPA、KA、L-AP4、n-Ach、代谢性谷氨酸等受体,（相关麻醉药作用靶位）,离子通道,配体门控GABA、n-Ach等,电压门控Na+、K+、Ca2+等,胞外各种称之为“信号”的刺激因子（包括吸入麻醉药）与靶细胞膜或胞质受体结合，由靶细胞内信号分子将其逐级传递到细胞核，最终引起功能改变，产生一系列生物学效应。靶细胞将吸入麻醉药转换成细胞内生化性的应答机制，即“信号转导”,细胞内信息传递,新兴的生物学技术神经元信号转导信号分子间调控,信号转导的基本机制？,胞外刺激必须通过耦联蛋白（G蛋白）激活相关蛋白激酶，催化底物磷酸化可见，蛋白磷酸化是信号转导基本机制,中枢部位神经元的蛋白激酶,cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)Ca2+依赖性蛋白激酶(PKC)cGMP依赖性蛋白激酶(GPK)酪氨酸依赖性蛋白激酶(TPK)肌凝蛋白链激酶(ML