7细胞信号转导与疾病.ppt

细胞信号传递异常和疾病，第一节细胞信号传递系统概述，细胞通讯：是指一个细胞通过介质向另一个细胞传递信息，产生适当反应的过程。细胞通讯主要有三种方式。1细胞间连接2膜表面分子接触通信3化学通信、细胞间连接、膜表面分子接触通信、化学通信、化学通信可分为4类：信号传递：外界信号(如不同信号传递途径之间的交叉对话(crosstalk)，第一，细胞信号传递的基本过程和机制(I)信号接收和传递细胞信号分子：生物细胞接受的信号既可以是物理信号(光、热、电流)，也可以是化学信号，但在生物体和细胞之间的通信中最常用的信号是化学信号。从生成和作用方式来看，可以分为内分泌激素、神经递质、局部化学参数、气体分子等四类。受体：核受体膜受体、transmembrannesigaltransduction、transmembrannectual信号传递、细胞外信息分子和膜受体结合，将信息传递到细胞质或细胞核，调节目标细胞功能的过程。核受体介导的信号传递，信息分子和核受体结合，启动目标基因转录过程。，nuclear receptor-mediatedsignaltransdution，控制信号传递蛋白活性的方法：1。通过配体调节2。通过g蛋白调节，g蛋白分子开关，3 .可逆磷酸化的调节，MAPK家族酶的激活机制通过磷酸化的三次酶进行级联反应，(ii)信号调节目标蛋白，(iii)可逆磷酸化调节，(iii)膜受体介导的信号传递途径示例，GPCR介导的信号传递途径示例，Gs激活ACGi抑制ACGq激活PLCg11 tm5、tm6、tm7、G-protein-coupled receptors、-s-s-、bindingofligands、location ofg 调整subunit R2C2，EffectsofPKASer/Thr残基磷酸化(1)代谢调节肾上腺素对糖原分解(2)基因表达的调节作用cAMP反应元件(CRE)基因调节区cAMP反应元件结合蛋白(CREB)许多酶的活性调节通过某些氨基酸(如丝绸、水、奶酪)上的可逆磷酸化改变活性，如，adenylylclasesaignaltransductpathway，肾上腺素受体胰高血糖素受体，ggakan受体通过Gi抑制交流活动，降低营级，引起与Gs相反的效果，(2)磷脂酶c信号通路，(磷脂酶c信号通路，目标蛋白磷酸化，磷脂酶csigatural)g蛋白-其他磷脂酶途径5。MAPK家族成员的信号传递途径6。PI-3K-PKB路径，7。离子通道途径，第二，调整细胞信号传递系统，主要是受体调节1。受体数量的调节下调：受体数量的减少上调：受体数量的增加机制：受体合成速度和/或分解速度的变化膜受体介导的内啡肽和受体的再循环受体的位移，或活性部分的暴露配体和受体之间的二元性调节，2。受体亲和力调节受体磷酸化和脱磷化，Gs，P，P，低pH，受体脱磷化，PKA，GRK，内吞，再循环，溶酶体，分解，身体的特定激素/核糖。由于过度或长时间的刺激，目标细胞对配体作出反应，可以引起疾病或促进疾病的发展。长期使用药物时，药效可能会降低。脱敏：受体接触激素/配体在一段时间后其功能下降，对特定配体的反应性减弱。高灵敏度：受体接触激素/配体在一段时间后，其功能增强，对特定配体的反应性增加。受体下调或亲和力降低，通过减少靶细胞对配体的反应性，称为减感或脱敏。生理和病理意义：1 .维持细胞内环境和代谢的稳定性；2.会引起肥胖和糖尿病等疾病。3 .会影响药物的疗效。多食和糖尿病的关系多食血液中胰岛素水平升高的目标细胞的IR减少目标细胞对胰岛素的反应性降低，血液中胰岛素水平进一步增加，IR进一步减少。第二节信号传递异常的原因和机制，第一，信号传递异常的原因(I)生物因子在通过Toll-like receptor的病原体感染和炎症反应中起着重要作用，通过细胞内信号传递途径(如非brio霍乱)引起的强大的肠道感染病，TLR(Toll-)类似于IL-1受体，CpG-DNA，真菌，酵母，细菌，钩端螺旋体，支原体，LPS，病毒dsRNA，TLR-7，9，TLR-1，6，11、TLR-2、TLR-4、TLR-3、myd88、myd88 tirap、(trif？)MyD88 tirap、trif、iraktraf6、mapkk、MAPK (ERK、p38、JNK)、ikk、IRF-3、IB/nfb、LPS、LBP、cd14、receptor、signal transdution、(ii)物理、化学因素，身体的特定信号传递成分是致癌物质的作用目标，机械刺激电离辐射，(iii)遗传因素，染色体异常信号传递蛋白基因突变，信号传递蛋白数量变化信号传递蛋白功能变化，非活动突变TSHR的非活动突变TSH抵抗功能获得突变TSHR的非活动突变甲状腺功能亢进，dominanti这种效果称为显性负面效果。具有显性负作用的突变称为显性负突变。的突变(dominantnegativemutant)。构成激活突变特定信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续激活能力。(iv)免疫学因素、受体抗体发生原因和机制自身免疫疾病：由体内产生抗受体的自身抗体引起的疾病。重症肌无力自身免疫甲状腺疾病抗受体抗体的生成机制尚不明确：刺激型抗体阻断抗体，刺激型抗体：模拟信号分子或配体的作用，激活特定信号通路，引起目标细胞功能亢进。就像graves病。阻断抗体：该抗体阻断受体与配体的结合，阻断受体介导的信号传递途径的效果，降低目标细胞的功能。腿部疾病，重症肌无力。由内部环境因素、自身免疫甲状腺疾病、(autoimmunethyroiddiseases)、(TSH)抗甲状腺(thyroid-stimulatinghormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能障碍。，TSH，(1)信号转导，(2)机制，(mechanism)，抗TSH抗体刺激抗体阻断抗体，effectsiteofanti-tshanti，机制，横纹肌侵犯，在活动一段时间后变得疲惫无力，休息后恢复。表达(manifestations)，第二，信号传递异常的发生，在配体、受体或受体后信号传递途径的任何一部分发生故障，都会影响最终效果，导致细胞增殖、分化、细胞凋亡、代谢或功能障碍。以尿崩症为例，ADHV2受体位于远端肾小管或集管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时，激活GsAC活性PKA，促进位于细胞质内的阿库索管磷酸化，使集管上皮细胞膜内的水进入细胞小管内的尿液浓度根据回流引流机制减少尿液量，以及，ADH作用机制，ADH分泌减少中央尿崩症ADH-V2受体变异肾小管上皮细胞aquaporin (AQP2)以上，集合管上皮细胞ADH反应减少，家族性尿崩症，其他受体介导的信号转导途径cross-talk并不是所有信号转导蛋白异常都会引起疾病。3节细胞信号转导异常和疾病、家族性高胆固醇血症(FH)、编码LDL受体的基因突变会导致细胞表面LDL受体减少或缺失，从而导致脂质代谢紊乱和动脉硬化。(1)LDL受体的代谢(metabolismofLDLreceptor)，受体合成组装与LDL结合内集再循环(内质网) (高尔基) (细胞质)1、突变发生在启动子区，不产生mRNA和蛋白质。2、突变阻断新生儿LDL受体蛋白从ER转移到go；3、突变编码受体可以到达c的表面，但不能与配体正确结合；4、突变编码的受体可以到达c的表面，或与LDL正常结合，但网络蛋白包不能集中在小巢中。5、再循环缺陷突变、突变编码受体结合和内部化LDL。不能释放人体内的受体，回到c的表面。这些研究表明，FH筛查和DNA水平的产前诊断成为可能。(3)表达，常染色体显性遗传LDL受体减少血浆LDL水平提高早期动脉硬化，1，受体，信号转导障碍，疾病受体数量