倍他乐克缓释片临床应用优势.ppt

倍他乐克缓释片临床应用优势,临床第一个受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，治疗心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者JamesWBlack1988年因提出受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖,前言,受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑。,前言,诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺贝尔奖得主JamesBlack爵士的评价：“自200年前发现洋地黄以来，受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破”,前言,倍他乐克缓释片早在1986年就已在欧美上市，因种种原因直到2005年才在中国上市，相对滞后20年。国外20年的临床应用证实：倍他乐克缓释片每日一次可获得24小时平稳的血药浓度和均一的1受体阻滞作用，疗效稳定，服用方便。,主要内容,1、倍他乐克缓释片的缓释机制2、倍他乐克缓释片的作用特点3、倍他乐克缓释片如何与平片替换4、倍他乐克缓释片的临床应用及优势5、倍他乐克缓释片临床应用的误区,倍他乐克缓释片缓释机制,口服药物释放的三种类型,3.零级释放:释药速率始终恒定（控释片）,1.立即释放:释药过程瞬间完成（平片),2.一级释放:释药缓慢而先快后慢（缓释片）,缓释制剂与控释制剂,缓释制剂sustained-releasepreparations用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。控释制剂controlledreleasepreparations药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。,美托洛尔普通/缓释/控释制剂,剂型美托洛尔盐释药持续时间普通片酒石酸盐15min控释片琥珀酸盐(ZOK)20hr,普通片的崩解、溶出示意图,崩解时限：15分钟溶出度：80,完整的药片,迅速崩解,分散溶出,药物核心,微囊,片剂,美托洛尔ZOK缓释片:多单元微囊系统,SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16,(可掰开服用),倍他乐克ZOK崩解及溶出示意图,释放度：1小时5-254小时20-408小时35-6020小时80,20小时内逐渐释放,常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线,血药浓度,零级控释制剂,缓释制剂,常规制剂,倍他乐克缓释片药物释放原理,SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16,包绕聚合膜的固态药物核心,固态药物：琥珀酸美托洛尔,饱和药物溶液稳定释放药物（zero-order）,饱和药物溶液,不饱和药物溶液，药物释放速率下降,不饱和药物溶液,为何选择琥珀酸美托洛尔？,.,酒石酸美托洛尔,琥珀酸美托洛尔,SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16,溶解度700mg/ml,溶解度200mg/ml,2,.,2,倍他乐克缓释片与平片剂量转换,prescriptioninformation,SFDA在批准产品剂量时，考虑的是产品的主要成分。,服用后的特点,SandbergAetal,EurJClinPharmacol1988;33(suppl):S2-16,缓释片恒速释放曲线,倍他乐克缓释片的释放机制,1、药物恒速释放,倍他乐克缓释片24小时治疗窗内的1受体阻滞作用,AbrahamssonB,etal.JClinPharmacol.1990;30(suppl):S46-S54.AnderssonB,etal.JCardiacFailure.2001;7:311-317.,包被的美托洛尔微囊,口服后药物在胃内迅速崩解(10min），释药独立单位-微囊36h在消化道逐渐排空，这是缓释片稳定释放、稳定吸收的基础。,2、恒速吸收.,倍他乐克缓释片的释放机制,停留约36h,倍他乐克缓释片的释放机制,微囊在消化道长时间传输,AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.,0.5小时,5小时,14小时,36小时,倍他乐克缓释片的释放机制,体内试验：经-闪烁成像证实，药物在志愿者的胃肠道确实能停留36h以上,SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16,作用的影响因素少（1）药物的释放不受胃肠蠕动快慢的影响,倍他乐克缓释片的作用特点,消化道不同部位的pH值不同，但琥珀酸美托洛尔的释放不受PH值的影响,胃1.0-2.5近端十二指肠6.60.5回肠终末端7.50.4结肠近端6.40.4结肠远端7.00.7,（2）不受胃肠道不同pH值影响,倍他乐克缓释片的作用特点,SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S216,倍他乐克缓释片的缓释（控释）机制,（2）不受胃肠道不同pH值影响,SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16,（3）释放与吸收不受进食的影响,进食,空腹,倍他乐克缓释片的作用特点,小结,一、缓释机制1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低2.独特的多单位微囊系统二、体内特点1.药物释放恒速2.胃肠吸收恒速,小结,倍他乐克缓释片的特殊微囊结构、使该药在胃肠道停留时间长，稳定匀速的释放,最终达到口服后20h的恒速释放。缓释片的这些代谢特点使其具有更大的临床治疗优势。,倍他乐克缓释片作用特点,倍他乐克缓释片的作用特点,理想的选择性1受体阻滞效应,选择性1受体的有效阻滞2受体的效应（如，升高血糖、增加气道阻力、增加外周血管阻力）不受干扰,47.5mg-190mg的倍他乐克缓释片的血药浓度分布在安全的治疗窗内（45400nmol/L）,1、1受体选择性更强,时间,血浆浓度,无1阻滞作用,过度1阻滞阻滞2受体,理想的1阻滞,WikstrandJ.BasicResCardiol.2000;95(Suppl1):I46-51.,血药浓度,血药浓度与1受体阻滞示意图,血药浓度-1受体阻滞效应曲线,AbrahamssonB,etal.JClinPharmacol.1990;30(Suppl):S46-54.,EHR下降,1受体阻滞与相应的美托洛尔血药浓度,AbrahamssonB,etal.JClinPharmacol.1990;30(Suppl):S46-54.,低剂量美托洛尔与1受体阻滞,AbrahamssonB,etal.JClinPharmacol.1990;30(Suppl):S46-54.,血药浓度（nmol/L）,时间（小时）,倍他乐克缓释片50mg/d倍他乐克平片50mg/d,最低有效血药浓度,200,100,0,6,12,18,24,美托洛尔缓释片与平片比较降低运动时心率(EHR)的升高,EHR的变化(%),基线,安慰剂,美托洛尔平片50mg,美托洛尔缓释片50mg,0,-10,-20,WieselgrenIetal,JClinPharmacol1990;30:S28-32,时间(h),24,6,12,18,24,08,时间,14,22,08,缓释片100mgqd缓释片200mgqd平片50mgtid,平片50mg,平片50mg,血浆浓度nmol/l,300,200,100,0,美托洛尔缓释片100mgx1,美托洛尔缓释片200mgx1,AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7,美托洛尔平片50mgx3,美托洛尔缓释片与平片比较15例慢性心衰患者,美托洛尔缓释片与平片比较15例慢性心衰患者,24小时心跳总数,美托洛尔美托洛尔美托洛尔缓释片缓释片平片100mg200mg*50mgx3,999309057098200,*与美托洛尔平片50mg3相比，美托洛尔缓释片200mg减少280万次心跳/年/患者,AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7www.merit.wall.gu.se,剂型剂量,倍他乐克缓释片与阿替洛尔的1受体选择性（哮喘患者中）,LfdahlCGetal,EurJClinPharm1988;33(Suppl):S25-32,在20h内，恒速释放：控释片在24h内，先恒速后缓慢释放：控释缓释片,倍他乐克缓释片的作用特点,2、作用的持续时间长：高原平台效应,倍他乐克缓释片的作用特点,（1）药物代谢不同普通片：立即释放型，吸收迅速，达峰快（12h）缓释片：以0级释放型为主，缓慢吸收，达峰慢（37h），其恒速释放达24h，,吸收慢、达峰慢（37h）,时间（小时）,2、作用的持续性长：高原平台效应,倍他乐克缓释片的作用特点,（1）药物代谢不同,吸收快、达峰快（12h）,吸收慢、达峰慢（37h）,血药浓度,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,普通片剂的这种快速吸收而达峰的特点导致出现非选择性效应,缓释片剂虽然吸收和达峰缓慢，但其达峰前的血药浓度已进入治疗窗,2、作用的持续性长：高原平台效应,倍他乐克缓释片的作用特点,（2）半衰期不同,普通片：短，3-4小时缓释片：0级释放（恒速）20小时以后才产生半衰期现象，,半衰期短,2、作用的持续性长：高原平台效应,倍他乐克缓释片的作用特点,半衰期短,普通片因半衰期短，12个半衰期后低于有效血浓度（需增加服药次数）,（2）半衰期不同,2、作用的持续性长：高原平台效应,时间,倍他乐克缓释片的作用特点,3.作用稳定强：血药浓度谷峰比值小,平片与缓释片谷峰差值相差36倍，,倍他乐克缓释片的作用特点,3.作用稳定强：血药浓度谷峰比值小,AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7,血浆浓度nmol/L,倍他乐克缓释片的作用特点,平片与缓释片谷峰差值相差36倍，,3.作用稳定：血药浓度谷峰比值小,倍他乐克缓释片的作用特点,一项在慢性心衰患者中进行的3交叉研究的药代动力学数据。美托洛尔平片50mg，每天3次导致明显的血药浓度波动，而美托洛尔缓释片100mg和200mg每天1次则可以获得稳定的血药浓度。研究显示，美托洛尔缓释片200mg的峰值血浆浓度并不高于50mg平片的峰值浓度。,300,200,100,3.作用稳定,SandbergAetal,EurJClinPharmacol1988;33Suppl:S9S14,倍他乐克平片100mg/d,倍他乐克缓释片100mg/d,倍他乐克缓释片的药理特点,3.作用稳定,进食对美托洛尔缓释片血药浓度影响轻微,进食对缓释片血药浓度仅有轻微的作用,结论,84141，平均：105,生物利用度,1.3,2.0,Cmax/C24,禁食,进食,倍他乐克缓释片的作用特点,SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16,2,4,8,12,16,20,4,6,8,药物释放速率(%/h),胃肠吸收速率(%/h),给药后时间（小时）,倍他乐克缓释片的药理特点,一、倍他乐克缓释片的药代动力学1.血药浓度稳定：药物的稳定释放和胃肠道的持续稳定吸收，使血药浓度稳定,061218243036,4035302520151050,DeroubaixX,LinsRL,LensS,etal.IntJClinPharmacolTher.1996;34(2):61-70.,（h）,倍他乐克缓释片的药理特点,缓释片血药浓度的这种稳定性优于比索洛尔,倍他乐克缓释片的作用特点,2.均衡吸收、达峰缓慢,普通片：立即释放后，95迅速吸收达峰快（12h）缓释片：以0级释放为主，20h均衡吸收，达峰慢（37h）,吸收快、达峰快（12h）,吸收慢、达峰慢（37h）,血药浓度,倍他乐克缓释片的作用特点,生物利用度定义：口服药物经胃肠道吸收后，药物以原型入血的比例。影响因素很多，主要是肝脏的首过清除效应生物利用度：平片5060缓释片3040,4.生物利用度“低”,倍他乐克缓释片的作用特点,发生机制：平片：吸收、达峰迅速，使肝脏的“首过清除效应”饱和后，部分药物“逃逸”入血，生物利用度高。缓释片：吸收、达峰缓慢，达不到饱和，不产生”逃逸“，生物利用度低，但因“高原平台”效应而使缓释片总有效性提高,血药浓度,4.生物利用度“低”,倍他乐克缓释片的作用特点,5.AUC低，但AUEC高AUC（AreaUndertheCurve）药时曲线下面积的英文简称AUEC（AreaUndertheEffectiveCurve）总药效曲线下面积的英文简称,5.AUC(AreaUndertheCurve)低药时曲线下面积:平片缓释片(约1:0.7),24,药-时曲线下面积,倍他乐克缓释片的作用特点,5.AUEC（AreaUndertheEffectiveCurve）高药效曲线下面积平片缓释片（约1:1.3),药-效曲线,药,药,效,效,平,缓,倍他乐克缓释片的作用特点,AUCZOC/CTAUECZOC/CT缓释片50mgqd/1.01.5平片50mgqd缓释片100mgqd/0.71.1平片100mgqd缓释片100mgqd/0.70.9平片50mgbid缓释片200mgqd/0.71.0平片100mgbid,5.缓释片：AUC低，但AUEC高,倍他乐克缓释片的作用特点,参数,缓释片,普通片,吸收速度,95%迅速吸收,20h均衡吸收,生物利用度,50%60%,30%40%,肝脏首过效应饱和性,无，清除多，入血少,有,药-时曲线下面积（AUC）,小,大,总药效曲线下面积