药用微乳伪三元相图的几种制备方法比较研究_潘国梁

中国药房2006 年第 17 卷第 1期China Pharmacy2006 Vol . 17 No. 121 *江苏省 135 工程重点人才资助项目( 65RC2002065 ) #硕士研究生。研究方向: 中药制剂。电话:E- mail: Pangl419sohu. com 通讯作者:研究员 。 研究方向 :中药制剂。 电话:025- 85637809。E-mail: njjixibnjlonline. com 药用微乳伪三元相图的几种制备方法比较研究 * 潘国梁 1 ,2 #, 贾晓斌1 ,2 ,魏惠华 2 ,王勇 2( 1. 江苏省中医药研究院 ,南京市 210028 ; 2. 江苏大学 ,镇江市 212013) 中图分类号R943文献标识码A文章编号1001- 0408( 2006) 01- 0021- 03 摘要目的 : 评价目前常用的几种微乳伪三元相图制备方法的优劣 。 方法: 选择吐温 - 80、聚氧乙烯辛基苯基醚( OP) 和大豆卵磷 脂为乳化剂 ,乙醇为助乳化剂 ,肉豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯为油相 ,制备伪三元相图 ,以相图中数据点的准确性和可靠性等为指标 , 评价不同方法所得微乳相图的差异 。 结果 : 不同方法制备的水包油型乳化剂的伪三元相图微乳区面积差异不大 ,但图中不同区域数 据点的准确性和可靠性差异较大 ; 不同方法制备的油包水型乳化剂伪三元相图的各相以及相区的面积差异均较大 。 结论 : 制备准确 可靠的伪三元相图 ,应根据组分的性质及所制备的微乳类型来选择方法,并综合利用某几种方法来判断滴定终点 。 关键词伪三元相图 ; 微乳 ; 乳化剂 ; 助乳化剂 ; 制备方法 微乳是由乳化剂 、 助乳化剂 、油相 、水相组成的一种外观澄 明的热力学及动力学均稳定的系统 , 其在一定温度下长时间放 置或离心后都很稳定 , 微乳粒径一般在 10nm 100nm , 粘度 小 , 可过滤灭菌 , 其作为纳米级给药系统载体已引起药剂学家 的注意 。目前 , 在制备微乳前大都要先进行微乳的伪三元相图 的研究 , 以确定微乳的存在区域及微乳区面积大小 。伪三元相 图的制备方法有加水滴定法 、加油滴定法 、加乳化剂滴定法 、交 替加入法 , 但目前还没有对这些不同的制备方法进行比较和评 价的相关报道 。笔者选择了 3种常用的国产乳化剂 ,分别利用 以上几种方法来制备相图 , 以微乳存在的区域大小 、终点判断 的准确性以及数据的充分性为指标对结果进行比较 ,并评价几 种方法的优劣 。 1材料 1. 1仪器 DDS -11D 电导率仪 ( 上海精密科学仪器有限公司) ; 85- 2型恒温磁力搅拌器 ( 上海司乐仪器厂) ; 偏光显微镜 ( 上 海光学仪器厂) ; XW - 8A 微型旋涡混合仪( 上海沪西分析仪器 厂) ; JJ - 800型精密电子天平( 美国双杰仪器公司) 。 1. 2试药 吐温 - 80( 天津科密欧化学试剂有限公司 , 化学纯 , 批号 : 040513) ; 聚氧乙烯辛基苯基醚( OP ,上海久亿化学试剂有限公 司 ,批号 : 20040130) ; 卵磷脂( PC ,含量 : 95%,北京美亚斯有 限公司 ,批号 : 040409) ; 乙醇( 南京化学试剂一厂 ,分析纯) ; 肉 豆蔻酸异丙酯( IPM , 浙江兰溪物美化工有限公司) ; 油酸乙酯 ( 上海飞翔化工厂) ; 注射用水( 江苏省中医药研究院自制) 。 2方法与结果 2. 1方法 制备相图时 , 以乳化剂和助乳化剂为伪三元相图的 1个顶 点 , 油相和水相作为另 2 个顶点, 根据各组分在临界点时所占 总量的百分比来确定该点在相图中的位置 , 将每个临界点连成 曲线即得该组分在一定 Km 值 ( 乳化剂和助乳化剂的质量比) 下的伪三元相图 。 2. 1. 1加水法 : 在 25 条件下 , 将乳化剂与助乳化剂按 Km 为 3 2混合 ,用磁力搅拌器充分混合均匀得混合乳化剂 ,再与 油相分别按 Km 为 9 1、8 2 、73、64、5 5、4 6、37、 Comparison among Several Preparation Methods for Pseudo -ternary Phase Diagrams of Pharmaceutical Microemulsions PAN Guoliang ,JIA Xiaobin( Jiangsu Provincial Academy of TCM , Nanjing 210028, China) PAN Guoliang , JIA Xiaobin ,WEi Huihua ,WANG Yong( Jiangsu University , Zhenjiang 212013 ,China) ABSTRACTOBJECTIVE : To evaluate and compare the currentpreparation methods forpseudo - ternary phase diagrams of pharmaceutical microemulsions.M ETHODS : Pseudo -ternary phase diagrams were prepared by using Tween - 80, OP and lecithin as emulsifiers respectively , alcohol as assistant emulsifiers, isopropyl myristate or aethylis oleas as the oil phase , the difference in phase diagrams obtained with different preparation methods was compared with regard to the accuracy and au- thenticity of valid point.RESULTS : T o O/W surfactant , difference in the area of phase diagrams was small , but the dis- tinction of accuracy and authenticity of valid point was great.To W/ O surfactant , difference in the area of phase diagrams was great. CONCLUSION : It is recommended to select the preparation method according to the characteristics of the constituents and the types of microemulsions in order to establish accurate and dependablephase diagram ,the endpoint of titration should be judged comprehensively. KEY WORDSPseudo - ternary phase diagram ; Microemulsion ; Emulsifier ; Assistant emulsifier ; Preparation method 22China Pharmacy2006 Vol. 17 No . 1中国药房2006年第 17 卷第 1 期 2 8、1 9混合均匀 , 在旋涡震荡下逐滴加入注射用水 , 观察 体系由浊至清或由清至浊的现象 , 记录临界点时的各组分百分 比 。 2. 1. 2加油法: 将乳化剂与助乳化剂按照相同 Km 值充分混 合成混合乳化剂溶液 ,再与注射用水按 Km 为 9 1、8 2、7 3、 6 4、5 5、46、37、2 8 、1 9 混合均匀 ,磁力搅拌充分混 合以后 ,在震荡下加入油酸乙酯 ,记录系统的状态变化 ,并将相 应的点绘制在相图上 。 2. 1. 3加乳化剂法 : 将水相和油相分别按 Km 为 9 1、82、 7 3、6 4 、5 5、4 6 、3 7、2 8、1 9混合均匀 , 形成乳白 色浑浊液 , 再滴加一定 Km 的混合表面活性剂溶液 , 观察溶液 由浊至清的状态变化 ,记录临界点 。 2. 1. 4交替加入法 : 在震荡条件下 , 向一定量的水中逐滴交 替加入油相和混合乳化剂 , 观察浑浊和澄清的相变点 , 记录各 组分的临界点的百分比,确定微乳区 。 一般在相图制备过程中 ,主要区别微乳相 、液晶相 、 普通乳 剂相 、凝胶相等几相 ,其中凝胶相的粘度大 、流动性很差 , 普通 乳剂相为乳白色不透明溶液 , 微乳相和液晶相从外观上看都为 澄清 、透明 、流动性较好的溶液 , 二者需要用偏光显微镜来区 分 , 有双折射现象的为液晶相 , 无双折射现象的为微乳相 。此 外 ,微乳区还分为油包水( W/ O) 型 、 水包油( O/ W) 型和双连续 型微乳 ,可用电导率仪初步判断 。 在本试验中 ,根据试验目的的 实际要求 ,并未对微乳以外的其它相区加以严格区分 。 2. 2结果 2. 2. 1以吐温-80 为乳化剂的微乳伪三元相图 : 微乳各组分 分别为吐温 - 80、IPM 、乙醇 、注射用水 , 吐温 - 80 乙醇的 Km 为 32,伪三元相图详见图 1。 2. 2. 2以 OP 为乳化剂的微乳伪三元相图 : 微乳各组分分别 为 OP 、肉豆蔻酸异丙酯 、乙醇 、注射用水 , OP 乙醇 Km 为 3 2,伪三元相图详见图 2 。 2. 2. 3以 PC 为乳化剂的微乳伪三元相图 : 微乳各组分分别 为 PC 、 油酸乙酯 、 乙醇 、注射用水,PC 乙醇 Km 为 1 1,伪三 元相图详见图 3。 由图 1 和图 2可知 , 用 4种方法所绘制的 2种 O/ W 型国 产乳化剂吐温 - 80 和 OP 的伪三元相图都比较简单 ,没有凝胶 相和液晶相 ,整个相图基本被分为两部分 ,左下角是微乳相 ,右 上角是普通乳相 。原因系采用粘度较小的乙醇为助乳化剂 , 乙 醇的亲水亲油平衡 ( HLB)值为 8. 0, 能够较好地调节系统的 HLB 值 , 降低油水界面的表面张力 , 加之乙醇剪切力较强 , 能 将体系中粒径较大的乳滴剪切成粒径小于 100nm 的乳滴 ; 此 外 , 乙醇本身也可防止液晶相和凝胶相的形成 , 这与文献的报 道一致 1 。 由图 3 可知 ,以大豆 PC 为 W/ O 型乳化剂 , 3种方法所制 备的伪三元相图中各相差异较大 。 该相图中含有 W/ O 型和 O/ W 型 2种不同的微乳相, 另外还存在普通乳剂相和凝胶相 , 该 相图较 O/ W 型乳化剂的相图更复杂 。 根据以上相图可知 , 对于 O/ W 型乳化剂 , 不同方法制备 的相图中微乳相面积大小差别不明显 。 加水法在高水相区的数 据较少 , 即在高水相区数据点的跨度较大 , 不易准确判断整个 相区域面积 , 故该方法在此区域误差较大 ; 加油法在含水量较 大时临界点的变化很灵敏 , 但对于其它区域 , 其从澄清到浑浊 的终点不易判断 ; 相对而言 , 加乳化剂法在高水相区和高油相 区数据点都较充分, 由于临界点变化是从浑浊到澄清 , 故终点 容易判别 ,准确性也较高 ; 交替加入法在高油相区的点较密集 , 但点与点之间的间距不易控制 , 易造成各数据点拥挤或间距太 大 ; 另外在制备吐温 - 80 微乳相图时, 后 2 种方法在作图的最 后阶段都会出现溶液粘度增加的现象 , 造成临界点的判断误 差 , 因此在乳化剂粘度较大时 , 最好采用加水滴定法或加油滴 定法来综合判断 。 图 1以吐温 - 80为乳化剂的微乳的伪三元相图 A.加水法; B.加油法; C.加乳化剂法; D. 交替加入法 Fig 1The pseudo - ternary phase diagrams obtained with Tween - 80 as emulsifier A. addingwater; B. addingoil ; C.addingemulsifier; D.alternate adding 图 2以 OP 为乳化剂的微乳的伪三元相图 A.加水法; B.加油法; C.加乳化剂法; D. 交替加入法 Fig2Thepseudo- ternary phase diagrams obtained with OP as emulsifier A. addingwater; B. addingoil; C.addingemulsifier; D. alternate 图 3以 PC 为乳化剂微乳的伪三元相图 A.加水法; B.加油法; C.加乳化剂法a. W/ O 型; b. O/ W 型 Fig 3The pseudo-ternary phase diagrams obtained with lecithin as emulsifier A. addingwater;B. addingoil;C. addingemulsifier;D. alternate adding; a. W/ O type; b. O/ W type 中国药房2006 年第 17 卷第 1期China Pharmacy2006 Vol . 17 No. 123 药房管理 比值排序法在药品申领中的应用 周清武 *,周祖宏( 四川绵阳市中心医院 ,绵阳市 621000) 中图分类号R952文献标识码C文章编号 1001- 0408( 2006) 01- 0023- 03 摘要目的 : 探寻药房药品计算机申领的最佳方法 。 方法 : 将比值排序法应用于药品库存高 、 低限量设置 。 结果 : 可实时 、 动态地产 生高 、低限量数据 ,弥补了手工设置的缺陷 ,使药品申领工作更科学 、 快捷 。结论 : 比值排序法是一种值得推广应用的药房药品计算 机申领方法 。 关键词比值排序法 ; 药品申领 ; 药房 *主管药师 , 研究方向:医院药学及药房管理。 电话:0816- 2223312。E-mail: zhouqingwu5188sina. com. cn 对于 W/O 型乳化剂大豆 PC , 几种制备方法所得的相图 差异很大 ,以加水法所得的相图数据最充分 ,各相区划分准确 , 灵敏度最高 ; 加油法次之 , 但所得的 O/ W 型微乳相面积明显 比前者小 ; 加乳化剂法不能够区分出 2 种不同类型的微乳相 , 所得的微乳相图比较简单 ; 由于 PC 容易生成凝胶 , 故用交替 加入法不易制备 PC 相图 ,在此略去 。 3讨论 伪三元相图法是目前国内 、 外研究微乳的主要手段之一 , 其主要目的是研究制备相图时微乳相及其它状态的分布区域 情况 , 并考察不同组分配比时的性状变化 。该法可以通过微乳 相面积的大小来判定微乳体系的相对稳定程度 , 并通过选择微 乳区域中含乳化剂较少的点来确定制备微乳的各组分的大致 比例 。 目前 , 文献报道较多的制备伪三元相图的方法还是经典的 加水滴定法 ,从本试验来看 ,对于 O/ W 型乳化剂 ,加水滴定法 所得数据较充分 , 数据点间隔较合理, 应是一种较好的伪三元 相图制备方法 。但考虑到各种乳化剂的粘度不同 , 该法在相图 的高油相区也可能产生凝胶相而影响临界点的准确判断 。因 此 , 要准确判断临界点 , 应充分利用各种方法的优劣进行综合 考察 , 比如在高油相和高水相采用不同的绘制方法 , 最后再综 合起来选取可靠的数据点来判断终点 ; 也可根据所要制备的微 乳的类型如 W/ O 型还是 O/ W 型以及所要重点考察的相区来 选择适合的制备方法 。对于 W/ O 型乳化剂 , 特别是一些容易 形成凝胶的天然乳化剂如大豆 PC , 应选择使用加水法来制备 相图 。 国内也有人通过固定微乳组分中其它 2 组分的比例 ( 比如 助乳化剂和油相的比例)来制备相图 , 以期得到既可以制备微 乳同时含乳化剂量又最少的最佳组分配比 2 , 但是一般来说 , 含乳化剂较少的 、靠近临界点的组分配比受外界各种因素的干 扰也较大 , 很难保证微乳能够在较大范围的各种条件下保持稳 定 。 仅仅根据伪三元相图是不能够完全得出制备微乳所需的各 组分的最佳配比的, 因为伪三元相图所得到的微乳相仅是一个 区域 ,要确定其中最佳数据点 , 还得通过其它试验来辅助判明 , 比如乳化剂和油相的乳化效果 、对主药的增溶性 、 粒径大小 、稳 定程度等 ,都可作为选择微乳最佳比例的参考 。也有少数文献 3 报道 , 不通过制备伪三元相图来确定微乳的组分 , 而是直接根 据乳化效率及不同的稀释试验的效果来判断 。 参考文献 1Alany RG ,Rades TS. Agatonovic - kustrin S ,et al.Ef_ fect of alcohols and diols on the phase behaviour of qu_ aternary systems J. Int J Pharm ,2000,196( 2) : 141. 2陆彬, 张正全 . 用三元相图法研究药用微乳的形成条件 J . 药学学报 ,2001,36( 1) : 58. 3Gao P , Rush BD , Pfund WP , et al. Development of a supersaturable SEDDS( S - SEDDS)formulation ofpa- clitaxel with improved oral bioavailability J . J Pharm Sci ,2003,9