Hepcidin在肾性贫血中的研究进展.ppt

2019年7月25日，铁调素在肾性贫血中的研究进展，同济医院，内容，01，华中科技大学同济医学院附属，徐岗，肾性贫血临床治疗现状，02，铁蛋白在肾性贫血中的作用，03，生血宁片抑制铁蛋白，改善肾性贫血，内容，01，肾性贫血临床治疗现状，02，铁蛋白在肾性贫血中的作用，03，生血宁片抑制铁激素，改善肾性贫血。DOPPS研究表明，即使ESA得到广泛应用(我国血液透析患者的ESA利用率高达82.6%)，我国仍有超过1/3的透析患者血红蛋白值低于10g/dL，且血红蛋白低于9g/dL的比例远高于日本和美国，佐尔、万姆、侯夫等血液净化。2016，42(1):33-43。我国肾性贫血治疗现状达标率低，为。ESAs和铁的应用是最佳的临床贫血管理方案，可有效提高Hb水平，使患者受益。匈牙利。儿童国际，2014，86(4):676-678。匈牙利，金属。JFormosMedAssoc2014113(1):3-10。肾性贫血患者的治疗方案ESAs和铁能有效提高血红蛋白水平，降低输血需求，提高患者生活质量，有效降低心血管风险和死亡风险，且ESAs的应用有局限性。铁代谢紊乱：约有10-20%的慢性肾病贫血患者疗效不佳并伴有炎症(不能改善铁的吸收和利用)，心血管反应风险低，且ESAs死亡率增加，使用不方便：冷藏、静脉或皮下注射、目前肾性贫血治疗面临的挑战(1)、铁剂应用的局限性、LiuS、ZhangDL、GowU等。血液透析国际，2012，16 (4) :504-511。在慢性肾病贫血的治疗过程中，过量使用铁会增加游离铁，加重炎症，导致高铁蛋白(SF500ng/dL)，并增加心血管事件的发生率和全因死亡率。这是一项对333名MHD患者的前瞻性临床研究。所有MHD患者接受了6个月以上的血液透析治疗，并随访了5015个月，记录了全因死亡和心血管死亡。肾性贫血的治疗目前面临挑战(2)。何平，苏晓晓，杨旭，李德田。中国临床药理学杂志。2011，11(27):827-829。静脉注射铁会加重透析患者的微炎症状态，进一步加重贫血并降低EPO疗效，状态，静脉注射铁会加重透析患者的微炎症状态。血清白细胞介素-6水平与所需的促红细胞生成素剂量密切相关。为了将患者的血红蛋白水平提高到理想水平，所需的促红细胞生成素的量比没有炎症的患者高30-70%。微炎症状态可导致MHD患者对重组人红细胞生成素、窦芙琳等的低反应性。中国血液净化杂志，2016，15(3):145-148，生血宁片，肾性贫血合并炎症疗效不佳的原因，红细胞生成，SF，活化巨噬细胞，铁素，ESAs低反应性，红细胞清除加速，机体铁吸收，生血宁片，CKD合并炎症患者，贫血疗效不佳，铁吸收利用，含量，01，肾性贫血的临床治疗现状，02，铁酸盐在肾性贫血中的作用，03铁蛋白通过调节膜铁转运蛋白(Fpn)调节人体内的有效铁。膜铁转运蛋白：体内唯一的跨膜铁输出蛋白，分布于小肠上皮细胞、脾脏巨噬细胞和肝脏的基面；铁蛋白通过与膜铁转运蛋白Fpn结合，促进Fpn的内化和降解，抑制肠道铁的吸收和细胞内储存铁的释放，阻止铁进入血液循环，减少血红蛋白合成的有效铁，降低血铁浓度。hepcidin的生理作用，铁吸收和铁利用的抑制，Hepcidin表达的调节，半诺酚，2016，36(2):8793。EPO的减少减少了有核红细胞的产生，而ERFR(受EPO刺激的有核红细胞分泌的糖蛋白激素，可抑制铁调素的表达)水平的减少导致肝铁调素的产生增加；每个小时Ashbydr，et al .肾脏国际，2009，75 (9) :976-981 .炎症强烈刺激铁素的表达；肾功能下降，肾对铁素的排泄减少，并在体内积累。慢性肾脏病患者铁素水平升高。甘茨，奈米。Biochimobiophysacta，2012，1823 (9) :1434-1443。铁素水平增加，肠道对铁的吸收、储存在肝脏中的铁的释放以及巨噬细胞中从老化红细胞中吸收的铁的释放减少，这阻碍了铁的吸收和利用，并降低了血清铁。铁激素水平升高，血清铁降低，红细胞生成素，SF，活化巨噬细胞，铁激素，ESAs低反应性，红细胞清除加速，机体铁吸收，生血宁片，慢性肾病并发炎症，贫血疗效差，铁吸收和利用，窦福林等.中国血液净化杂志，2016，15(3):145-148，小结，内容，01，肾性贫血临床治疗现状，02，铁蛋白在肾性贫血中的作用升血宁片简介升血宁片基础研究生薛宁片治疗肾性贫血的临床研究，其抑制铁蛋白的高表达，由英国科学家弗雷德伊尔提出，从19世纪到1930年，费勒推测叶绿素和血红素的化学结构相似，国内过程中，威尔斯特特威尔斯塔特和菲舍尔菲舍尔验证并获得诺贝尔化学奖。 瑞士伯尔尼大学药理研究所所长布基博士是第一个用叶绿素铁络合物治疗126名贫血患者的人。该项目已经启动。从1992年到2004年，瑞克盛雪宁片剂正式投入生产并投放市场。1930年-，脱镁铁，升血宁结构，叶绿素，血红素，C34H28O6N4FeNa2，血红素：血红蛋白的辅助基团，与珠蛋白结合形成血红蛋白。生血宁片的主要成分为叶绿素钠15毫克，叶绿素衍生物30毫克，生血宁片治疗肾性贫血的血红素铁种。生血宁片的研发过程，柯富友，李红，魏克敏。中国现代临床医学杂志，2004。2 (09B) :1460-1462。黄NGX，WUJ，LIQ，等. RSC优势，2017，7 (79) :50378-50388 .刘学礼等.中国血液学杂志，1997(05):11-13 .生血宁片多元校正肾性贫血，含量，01，肾性贫血临床治疗现状。02、铁酸盐在肾性贫血中的作用03、生血宁片抑制铁酸盐，改善肾性贫血，生血宁片简介生血宁片抑制高表达铁酸盐基础研究生薛宁片治疗肾性贫血的临床研究，生血宁片降低血清铁酸盐水平，抑制肝铁酸盐表达，HSFE高铁血红蛋白：按体表面积换算成人日剂量300毫克/天和600毫克/天等效剂量，受试者：大鼠，每组8个实验组：正常对照组(空白对照组)；国际开发协会模型组；瑞宝集团；LSFE(生血宁片低剂量组)；高剂量生血宁片组给予正常饲料，其余5组给予低铁饲料，隔日进行眼眶静脉丛放血。同时，模型组、模型组和重组人红细胞生成素组给予1毫升蒸馏水，每日28天，两组均给予生血宁片，每日28天。试验结果：与IDA模型组相比，生血宁片明显降低血清铁蛋白水平，抑制肝脏铁蛋白表达，与重组人红细胞生成素相似。黄啸，王开平，等. RSC adv .2017，7，50378，血清铁蛋白水平，肝铁蛋白表达，生血宁片降低血清铁蛋白水平，抑制肝铁蛋白表达。生血宁片通过调节铁蛋白和膜铁转运蛋白Fpn的表达，为红细胞生成提供充足的铁，并进一步改善缺铁性贫血。膜铁转运蛋白Fpn在肝脏中的表达，受试者：大鼠，每组8个实验组：NC(空白对照组)；国际开发协会模型组；瑞宝集团；LSFE(生血宁片低剂量组)；高剂量生血宁片组给予正常饲料，其余5组给予低铁饲料，隔日进行眼眶静脉丛放血。同时，正常对照组、IDA模型组和重组人红细胞生成素组给予1毫升蒸馏水，每天28天，HSFE高铁血红蛋白：基于体表面积转化，成人等效剂量为300毫克/天和600毫克/天，生血宁片可减少膜铁转运蛋白的内化和降解，王开平，等，RSC adv .2017，7，50378，生血宁片可通过阻断炎症介质诱导的JAK2/STAT3信号通路下调铁蛋白的表达。生血宁片显著降低肝脏中p-JAK2和p-STAT3蛋白的表达，这与重组人红细胞生成素的作用相似。刺激白细胞介素-6后，白细胞介素-6组的p-JAK2蛋白和p-STAT3蛋白的表达显著增加，定量逆转录聚合酶链反应分析显示，诱导白细胞介素-6后，铁调素基因表达显著增加(图c)，但这种诱导作用被生血宁片显著减弱。甲，乙，丙，生血宁片阻断JAK2/STAT3信号通路，黄啸，王开平，等. RSC adv .2017，7，50378 .生血宁片通过阻断铁信号和缺氧诱导的BMP6/SMAD信号通路下调铁调素的表达。与模型组相比，生血宁片组显著降低了BMP6、SMAD4和p-SMAD1/5/8的表达水平。BMP6刺激后，铁蛋白的水平显著增加。与BMP6组相比，生血宁片能明显抑制骨形态发生蛋白6诱导的SMAD4、SMAD1/5/8磷酸化和hepcidin的表达。盛雪宁片阻断BMP6/SMAD信号通路，黄啸，王开平，等. RSC adv .2017，7，50378 .生血宁片通过阻断铁依赖的HFE/转铁蛋白受体2信号通路下调铁蛋白的表达。与模型组相比，下游蛋白MAPK表达显著降低，从而抑制了HFE/转铁蛋白受体2信号通路。盛雪宁片阻断HFE/转铁蛋白受体2信号通路，开平王，等.中国癌症研究中心，2017，7，50378，黄X，WUJ，Liq .皇家莎士比亚剧团顾问，2017，7 (79) :50378-50388。卡罗尔皮耶松诺。细胞周期，2008，7(1):28-32。LiuQ。华尔街日报，2012，122(12):4635-4644。维泰。biochimie，2009，91 (10) 333610223-1228。黄啸，王开平，等. RSC adv .2017，7，50378，铁素基因链，生血宁片可通过阻断炎症介质诱导的JAK/STAT3、铁信号、缺氧诱导的BMP6/SMAD和依赖铁的HFE/TfR2途径抑制铁素的表达。生血宁片抑制铁蛋白、白细胞介素-6、JAK、Stat3、骨形态发生蛋白-6、SMAD、HFE/转铁蛋白受体2高表达的潜在机制，马克，生血宁片多元素纠正肾性贫血，可富友，李红，魏克敏。中国现代临床医学杂志，2004，2 (09b) :1460-1462。黄克思，吴军，LIQ，等。皇家莎士比亚剧团顾问，2017，7 (79) :50378-50388。刘学礼等.中华血液学杂志，1997 (05) :11-13，内容，01，肾性贫血的临床治疗现状，02，铁蛋白在肾性贫血中的作用，03，生血宁片抑制铁蛋白，改善肾性贫血，生血宁片简介生血宁片抑制铁蛋白高表达肾性贫血的临床研究；生血宁片可降低血清铁蛋白水平，降低ERI(促红细胞生成素抵抗指数)，改善促红细胞生成素抵抗反应，同时改善MHD患者的贫血状况。抑制铁调素的高表达可能是生血宁片纠正MHD患者贫血和改善促红细胞生成素抵抗的重要机制。金华，孔敏，王一平，等。临床肾病杂志，2016，16(5):294-298。#，与多糖铁复合物组比较，#P0.05，研究对象：MHD患者并发贫血观察组：口服生血宁片2片Tid对照组：口服多糖铁复合物胶囊1片/次，每日1次，治疗周期：连续治疗12周。生血宁片抑制MHD贫血患者铁调节激素的表达。荟萃分析结果显示，肾性贫血患者升血宁片提高血红蛋白、血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度的效果优于普通口服铁剂，差异有统计学意义(P0.001)。观察组与对照组血红蛋白水平的比较，观察组与对照组血清铁蛋白水平的比较，观察组与对照组血清转铁蛋白饱和度水平的比较，陈凡，曹世义，中医指南，2018，15 (4)。荟萃分析包括17项随机对照试验，包括1193名肾性贫血患者。观察组：生血宁片常规治疗对照组：常规治疗或常规治疗其他铁剂(蔗糖铁、右旋糖酐铁、琥珀酸亚铁、多糖铁复合物、硫酸亚铁和刘永兵、胡大军。中药学，2016，27(8)。#，#，#，与琥珀酸亚铁组相比，#P0.01，生血宁片能降低血液透析患者的微炎症状态。四期临床：多中心、随机、开放，在31家医院进行，包括总共2001名缺铁性贫血患者。受试者：1122例肝功能异常患者；肾功能尿素氮试验(1139例)；肾功能铬试验患者用药剂量(1143例):口服生血宁片2 Tid评价结果：生血宁片治疗前后的肝肾功能指标，所有病例均未出现肝肾功能障碍，鹿林术、涪陵州等循证补充与动脉用药，第2019卷。口服生血宁片的不良反应总发生率仅为4.07%。与其他口服铁剂相比，生血宁片不良反应发生率最低，且不增加肝肾