药物基因组学与阿尔茨海默病的药物治疗.ppt

药物基因组学与阿尔茨海默病的药物治疗,山东省千佛山医院苏乐群2016.05,阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性神经系统退行性疾病，患者非正常脑细胞急速退化脑部功能逐渐减退导致智力减退、情感和性格变化，最终严重影响日常生活,阿尔茨海默病,阿尔茨海默病,家族性（10%）主要与淀粉样前体蛋白（A）基因、早老素基因（PS1，PS2）有关散发性（90%）目前肯定的证据仅是与载脂蛋白E（APOE）基因有关,病因遗传因素,-淀粉样蛋白(A)在神经元细胞外异常沉积形成蛋白斑Tau蛋白异常磷酸化形成神经元纤维缠结,病因其他因素,神经递质学说与AD相关的递质改变有乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类和神经肽递质，其中胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱类递质的减少是AD的重要原因。病毒感染金属作用免疫功能紊乱，自由基损伤,促认知的药物拟胆碱递质治疗：胆碱酯酶抑制剂非胆碱能递质治疗：NMDA受体拮抗剂美金刚脑血循环促进剂：银杏叶提取物脑细胞代谢激活剂：吡拉西坦；奥拉西坦抗氧化剂：维生素E钙离子拮抗剂：尼莫地平认知药有很多种类，目前认为对AD有确切疗效的药物是胆碱酯酶抑制剂，这类药是治疗AD的首选药。-中华医学会老年期痴呆防治指南抗精神病药抗抑郁焦虑药,药物治疗,US：65岁：15%；85岁：30%US：$15,00050,000/AD患者/年，$175,000/AD患者/治疗周期But:小于20%的AD患者对常规治疗药物有适度的应答(多奈哌齐，加兰他敏，美金刚),阿尔茨海默病,AD治疗药物与基因相关性研究,载脂蛋白APOE基因多态性与AD,载脂蛋白APOE基因多态性与疗效,药物基因组学与AD,胆碱酯酶抑制剂：乙酰胆碱浓度增加，减缓阿尔茨海默病(AD)患者的认知障碍进展高同型半胱氨酸血症：降低同型半胱氨酸水平，降低血管和细胞损伤AD患者的认知障碍-增加乙酰胆碱浓度-胆碱酯酶抑制剂AD患者-高同型半胱氨酸血症-降低同型半胱氨酸水平-维生素制剂,胆碱酯酶抑制剂的作用机制,乙酰胆碱酯酶抑制剂阻滞乙酰胆碱酯酶的活性,乙酰胆碱酯酶,突触前神经元,乙酰胆碱,突触后神经元,安理申,摘自：McNeilC：阿尔茨海默病，一个未解的迷，NIH出版社95；3782，1995,乙酰胆碱酯酶降解乙酰胆碱,突触前神经元,突触后神经元,胆碱酯酶抑制剂,多奈哌齐（Donepezil）加兰他敏（Galantamine）卡巴拉汀（Revastigmine）石杉碱甲（HuperzineA）,APOE，CHATCYP2D6,基因多态性与AChEIs应答的相关性研究,研究AD患者基因多态性与AChEIs应答的相关性158名接受AChEIs治疗的AD患者根据NINCDS-ADRDA标准诊断为AD或可疑AD；K-MMSE评分26分；认知能力逐渐下降6个月；有可靠的监护者。所有患者接受胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏或利伐斯的明）单药治疗26W。根据指南和可能的副作用选药。其中84例服用多奈哌齐，52名服用加兰他敏，22名服用伐斯的明。剂量：根据耐受性和副作用进行剂量滴定,给药后1W和4W随访，调整药物剂量和评估不良事件。不允许服用其他抗精神病药物。失眠患者可以短期使用苯二氮卓类。如果受试者没有表现出任何显著的变化或严重不良事件，门诊就诊的时间间隔增加到13周。随诊时评估认知状态、体格检查和神经状态，并检查不良事件。,基因选择,CHAT（编码胆碱乙酰转移酶CHAT）：21个SNPsSLC5A7CHT(编码胆碱转运体CHT)：3个SNPsACHE（编码乙酰胆碱酯酶ACHE）1个SNPs,结果,治疗26w时评价疗效，根据K-MMSE评分变化评价有无应答有应答64.6%（102/158），应答情况不受药物品种影响两个SNPs与应答有关：rs2177370和rs3793790（位于CHAT）SLC5A7和ACHE对应答影响较小。,叶酸与阿尔茨海默病,研究结果显示AD病人中同型半胱氨酸含量显著高于正常人群叶酸含量显著低于正常人,高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化和冠心病的一个独立危险因素,叶酸摄入绝对或相对的缺乏，是引起高同型半胱氨酸血症的直接原因,21,叶酸二氢叶酸四氢叶酸5,10-亚甲基四氢叶酸；亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸在体内有两种代谢途径：一是通过5-甲基四氢叶酸提供甲基转化为甲硫氨酸；二是进入转硫基通路形成半胱氨酸和-酮丁酸。如果这两种途径所涉及到的酶发生缺陷或缺失，将导致通路的阻塞，使血液中的同型半胱氨酸的浓度增加，对血管壁生损伤。,22,23,叶酸利用的关键基因位点,23,Am.J.Hum.Genet.62:10441051,1998,MTHFR基因多态性与同型半胱氨酸（Hcy）水平,Am.J.Hum.Genet.62:10441051,1998,MTHFR基因多态性与MTHFR酶活性,MTHFR677和1298突变与酶活性,朱慧萍等.mthfr基因第1298位核苷酸多态性与酶活性的关系.