运动障碍性疾病

.,运动障碍性疾病（锥体外系统疾病）,李国前,.,定义：指由于随意运动的调节受损，而肌力、感觉或小脑功能并无障碍的一类疾病。基底核：尾状核、豆状核（苍白球、解剖结构壳核）等脑脚核：红核、黑质、丘脑底核等脑干网状结构、大脑皮质4、6区等新纹状体：壳核和尾状核组织结构纹状体相同发生学上较新旧纹状体：苍白球发生学上较老（早）,.,基底节组成壳核尾核苍白球丘脑底核黑质,新纹状体:壳核和尾核旧纹状体:苍白球,.,皮质联系环路皮质皮质环路大脑皮质尾状核、壳核苍白球丘脑级状体环路苍白球底丘脑环路苍白球底丘脑核级状体黑质环路级状体黑质,丘脑苍白球,苍白球丘脑,级状体,.,神经递质多巴胺（DA）：LDA脱羧DA作用于新级状体的突触后DA受体，为抑制性。乙酰胆碱（Ach）：Ach降解对新纹状体的作用与DA相反，Ach为兴奋性，两者保持功能平衡。帕金森氏病由于DA、Ach作用功能相对所致。R氨基丁酸（GABA）：具有抑制效应旧纹状体中GABA运动，如舞蹈动作。其它递质：5-羟色胺（5-HT）和组胺等。,DA脱羧酶,B6,乙酰胆碱酯酶,突触间隙,.,临床表现肌张力变化：增高、减低或游走性增主要表现高和减低不自主运动：震颤、舞蹈样运动、手足徐动、扭转痉挛、投掷动作和抽动等。,.,肌张力增高运动减少综合征：旧纹状病状群体系统病变，如PD。肌张力降低运动增多综合征：新纹状体病变，如舞蹈病、手足徐动症、扭转痉挛等。常伴有：情感障碍、各种精神症状、伴随症状痴呆。少数有：植物神经系统症状，如汗腺分泌异常、大小便困难、直立性低血压等。,.,帕金森病（Parkinsonsdisease,PD）,定义：又称震颤麻痹（Paralysisagitans），是一种好发于中老年的中枢神经系统的变性疾病。发病率：20/10万/年，65岁患病率为1000/10万，随年龄增高。,.,病因及发病机制遗传：阳性家族史占10%15%，多呈常染色体显性遗传。a触发核蛋白（a-synuclein），为PARK1基因突变；Parkin，为PARK2基因突变；基因突变泛素蛋白C末端羟化酶L1，为PARK5基因突变；不断有新的基因突变被发现遗传的易感性：可能与黑质中线粒体复合物基因缺陷有关。,.,环境因素可能的危险因素：长期接触杀虫剂、除草剂、某些化学品等；食用坚果者发病数增多，吸烟者发病率降低；海洛因的副产品MPTP易致帕金森样症状成功建立了PD的动物模型。,.,年龄老化正常人每20年约13%黑质DA能神经元死亡，80%的神经元死亡就可能发生PD。60岁发病率占30%80-89岁发病率50%主要是黑质致密部DA减少80%路易小体（LB）苍白体（PB）蓝斑、迷走神经脊核、丘脑下部也可见类似改变。,.,基底节组成壳核尾核苍白球丘脑底核黑质,.,基底节组成壳核尾核苍白球丘脑底核黑质,.,基底节组成壳核尾核苍白球丘脑底核黑质,.,生化病理黑质DA神经元自血涉入,左旋酪氨酸,LDopa,DDC,B6,DA,TH,作用新纹状体突触后神经元,降解,MAO-B,COMT,二羟苯乙酸,3-O-甲基多巴,注：TH酪氨酸氢化酶MAO-BB型单胺氧化酶DDC多巴胺脱羧酶COMT儿茶酚-O-甲基转移酶,.,（2）PD病人TH和DDCDA生成（3）DA（抑制性）纹状体两种递质系统，互Ach（兴奋性）相拮抗，保持平衡。DA神经元丢失PDDA通路变性DA显著下降（4）治疗途径用L-Dopa用DA激动剂增强DA递质的传递。抗胆碱药阻断Ach,DA系统功能Ach系统功能,肌张力增高,动作减少,.,临床表现（1）起病隐袭，缓慢进展（2）震颤搓丸样动作，静止时出现、运动时减轻、睡眠时消失、激动时加重。多从一侧上肢开始，逐渐波及同侧上下肢，可累及下颌、唇、舌及头部。（3）肌强直屈肌与伸机肌张力同时增高特殊姿势屈曲体态,铅管样强直,齿轮样强直（合并震颤）,.,静止性震颤,.,动作性震颤,.,（4）运动迟缓精细动作困难写字过小症、扣钮穿鞋困难等面运动减少、凝视、瞬眼少面具脸小步前冲、追逐重心慌张步态起步困难、不易起立粘住脚口、舌、咽肌肉运动障碍讲话缓慢、流涎、舌咽困难（5）植物神经症状：皮脂溢出、多汗、怕热、便秘、排尿不畅等（6）精神症状：失眠、情绪不稳、抑郁、智力衰退、痴呆等。,.,面具脸,.,碎步、转身慢、启步困难,.,患肢联合动作,下肢拖步/剂末现像,.,.,辅助检查,生化检测HPLC脑脊液及尿中HVA含量基因检测分子生物学方法基因突变功能显像检测PET或SPECT脑内DAT功能显著DAD2R疾病早期超敏上调、后期下调,.,正常人脑DATSPECT显像:双侧对称浓集,.,帕金森病患者(单侧),.,帕金森病患者(双侧),.,诊断,发病年龄：中老年人发病临床表现：震颤、强直、运动迟缓病程：缓慢进行确诊靠死后尸解病理诊断,.,鉴别诊断,1.继发性帕金森综合征（1）有明确病因中毒：如CO、锰中毒等药物过量：如利血平、胃复安、抗精神病药等脑炎后遗症外伤脑血管病（2）原发脑损害的临床表现和影像证据2.特发性震颤：多在早年起病、姿势性震颤，无肌张力增高和运动减少，心得安有效。,.,3.神经系统变性疾病弥散性路易体病肝豆状核变性亨廷顿(Huntington)舞蹈病多系统萎缩:纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄桥脑小脑萎缩(OPCA)4.进行性核上麻痹(PSP)5.皮质基底节变性(CBGD),.,治疗,药物治疗:一旦开始,必须终生服药外科治疗细胞移植及基因治疗康复治疗疾病早期:主动运动,无需治疗药物治疗原则从小剂量开始,缓慢递增,只求有效,不求全效治疗方案个体化(年龄,症状类型,职业,药价)原理:恢复纹状体DA和ACh两大递质系统平衡,.,生化病理,黑质纹状体系统DA,ACh相对左旋酪氨酸(血)酪氨酸羟化酶（细胞内）左旋多巴(L-Dopa,可以通过血脑屏障）多巴脱羧酶DA（不能通过血脑屏障）B型单胺氧化酶(MAOB)儿茶酚胺邻甲基转移酶(COMT)高香草酸(HVA)排出细胞,.,治疗,药物治疗:一旦开始,必须终生服药1.抗胆碱能药物对震颤和强直有一定效果适用于震颤突出且年龄较轻的患者安坦副作用:口干、视物模糊、二便困难禁忌症:狭角青光眼、前列腺肥大慎用:70岁以上的老年患者,.,2.金刚烷胺促进DA在神经末梢的释放对震颤、强直和少动均有轻度改善作用金刚烷胺副作用:少见(不宁,神志模糊,下肢网状青斑,踝部水肿)禁用:哺乳期妇女慎用:肾功不全,癫痫,严重胃溃疡,肝病,.,3.左旋多巴(L-Dopa)及复方左旋多巴替代治疗治疗PD的最基本最有效药物对震颤、强直和运动迟缓均有较好疗效复方左旋多巴(L-Dopa:外周脱羧酶抑制剂=4:1)美多巴(Madopar),心宁美(Sinemet)标准片,控释片,水溶片副作用周围性恶心、呕吐、低血压、心律失常中枢性症状波动(剂末,开关)、异动症、精神症状禁用:狭角型青光眼,精神病慎用:活动性消化道溃疡,.,4.多巴胺受体激动剂疗效不如复方多巴主张合用,可单用(年轻的早期患者)溴隐亭(D1),培高利特(协良行)(D1、D2)泰舒达(D2、D3),克瑞帕(D1、D2)副作用:与复方L-Dopa相似,.,5.单胺氧化酶B抑制剂阻止DA降解成HVA,增加脑内DA含量与复方L-Dopa合用有协同作用延缓“开关现象”的出现,改善运动症状波动神经保护丙炔苯丙胺,思吉宁/司来吉兰副作用:口干,纳差,位置性低血压慎用:胃溃疡,.,6.儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂抑制L-Dopa在外周代谢,使血浆L-Dopa浓度稳定增加L-Dopa进脑量阻止DA降解成HVA,增加脑内DA含量与复方L-Dopa合用可增强L-Dopa疗效,单用无效珂丹(恩他卡朋)答是美(托卡朋)副作用:腹痛,腹泻,头痛,多汗,口干,转氨酶注意:用药期间监测肝功能,.,外科治疗利用立体定向手术细胞刀(苍白球、丘脑毁损术)深部脑刺激术(DBS)适应证:药物治疗失败、不能耐受或异动症者术后仍需药物治疗细胞移植及基因治疗细胞移植:供体来源有限,远期疗效不肯定,免疫排斥骨髓干细胞移植基因治疗:正在探索,动物实验阶段康复治疗辅助手段语言康复及姿势、步态、躯干、四肢各关节锻炼,.,预后,慢性进展性疾病目前尚无根治方法PD不致命死亡的直接原因:肺炎、骨折等并发症,.,小舞蹈病,病因及发病机制1684年Sydenham首先报道1780年Slott提出与风湿病有关；又称风湿性舞蹈病1/3有风湿性心脏病史；多数病前有发热、关节痛、扁桃体肿大部分患者咽拭子培养A型溶血性链球菌阳性自体免疫性疾病：溶血性链球菌感染诱导与尾状核、底丘脑核的神经元胞浆抗原有交叉反应的抗体（IgG）,.,病理黑质、纹状体、丘脑底部和大脑皮质炎性改变，神经元丧失和胶质细胞增生、斑状出血和动脉炎改变等。临床表现和诊断1.多见于5-15岁儿童，女多于男；2.约1/3病前有A型溶血性链球菌感染史；3.多为亚急性或隐匿起病；4.早期表现：情绪不稳、焦虑不安、注意力不集中、学习成绩下降、动作笨拙、步态不稳等；,.,5.不自主舞蹈样运动：变换不定、快速跳跃式的无意义动作，如挤眉弄眼、努嘴伸舌，构音、咀嚼和舌咽困难、手足舞动、躯干扭转，紧张时加重，睡眠时消失；6.肌张力及腱反射减低；7.伴急性风湿热者血沉、抗O增高；8.CT示尾状核低密度灶，MRI示尾状核、壳核及苍白球增大，PET示纹状体高代谢改变。,.,鉴别诊断习惯性痉挛：刻板重复的习惯性动作，局限于肌群或肌肉的收缩，无肌张力减低；先天性舞蹈病：多见于脑瘫婴幼儿，常伴智力障碍和痉挛性瘫痪等；抽动性秽语综合症：抽动式较刻板，常伴喉头作响、暴发秽语等。,.,治疗病因治疗（1）抗生素：如青霉素，头孢菌素类（2）激素：如强的松、地塞米松（3）水杨酸钠：阿司匹林2.对症治疗：如哌啶醇、氯丙嗪等，注意锥体外副反应。,.,肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration,HLD）,一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。病因及发病机制在肝细胞中，铜与a-2球蛋白铜蛋白（CP），具有氧化酶活性，循环中90%的铜为CP。大部分摄入的铜溶酶体排入胆汁，再经肠道排出体外，小部分经肾排出，保持铜代谢平衡。,结合,.,HLD时，体内铜经胆汁的转运能力降低和铜蓝蛋白形成障碍过多的游离铜大量沉积在肝、脑、肾、角膜、红细胞中等。HLD属常染色体隐性遗传病，突变基因位于13号染色体长臂，在肝、肾表达的铜转运P型ATP酶。,.,病理肝细胞脂肪变性、灶性坏死、纤维增生结节坏死性肝硬化；脑部壳核、苍白球、尾状核、大脑皮质等部位神经元脱失、轴突变性和星形胶质细胞增生；角膜后弹力层内皮细胞浆中有棕黄色细小铜颗粒沉积，称Kayser-Fleischer环。,.,临床表现和诊断多发生于青少年起病缓慢震颤、肌张力增高、少动-强直和小脑共济失调、肢体舞蹈神经症状和手足徐动等精神症状：记忆力减退、注意力不集中、痴呆、情感、行为及人格异常角膜K-F环肝、肾功能损害,.,血清铜蓝蛋白降低：占96%，1.6mol/24hCT示双侧豆状核区低密度，MRI可见T1低信号，T2高信号鉴别诊断临床表现复杂多样，注意与肝、肾疾病、精神病、小舞蹈病、扭转痉挛、帕金森病等鉴别。,.,治疗限制含铜多的食物：如玉米、蚕豆、巧克力、动物肝和血等D青霉胺：铜的螯合剂，促使铜自沉积部位清除，应作青霉素皮试硫酸锌：可减少铜吸收对症处理：强直震颤可用安坦或金刚烷胺、美多巴；精神症状明显予抗精神病药等,.,肌张力障碍,定义：是协同肌与拮抗肌不协调或过度收缩引起的以肌张力异常动作和姿势为特征的运动障碍疾病。（一）扭转痉挛主要表现为躯干和四肢的不自主痉挛和扭转，最具特征性的是以躯干为轴的扭转或螺旋运动，手臂过度旋前伴屈腕及手指伸屈，腿伸直和足趾屈内翻，可出现扮鬼脸、痉挛性斜颈等，发作时肌张力增高。特发性与遗传有关继发性见于脑炎、CO中毒等,.,（二）局限性扭转肌张力障碍为特发性扭转性肌张力障碍的某些特征孤立出现：痉挛性斜颈、睑痉挛、手足徐动、口-下颌肌张力障碍、书写痉挛治疗药物：L-dopa、安坦、氟哌啶醇、苯二卓类等外伤治疗,.,其他运动障碍性疾病,特发性震颤姿势性和动作性震颤精神紧张时加剧，饮酒后可暂时缓解心得安等有效亨廷顿病（Huntinglon）为常染色体显性遗传机理为基底节内氨基丁酸、谷氨酸脱酸酶及胆碱乙基转移酶减少、使多巴胺能系统作用相对增强