浅述药品与食品相互作用中的风险-合理用药.ppt

论药物与食物相互作用中的风险合理用药谈药物与食物的相互作用合理用药，北京大学第四临床医学院北京积水潭医院，2019年12月26日-石家庄市，前言“药食同源”。一日三餐的饮食与吸毒密切相关，饮食与吸毒之间有许多相互作用。这药适合在饭前还是饭后服用？是空腹服用还是睡前服用？不同的用药顺序和食物特性对药物吸收有什么影响？这里面有一个很大的谜团。食物中的营养成分主要是碳水化合物、脂肪、蛋白质、盐、糖、氨基酸、维生素、钙、磷、铜和铁等微量元素。服药后，它与食物处于同一胃肠系统，这肯定会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。人们吃谷物，几乎没有人不生病。因此，用药是治疗的首选，终身选择，尤其是合理用药。药物-食品相互作用的风险，报告大纲：1。药物的内部代谢(由酶和非酶代谢，单酶和多酶代谢)，2。饮酒和吸毒，3。饮食(蛋白质、脂肪、氨基酸)和药物使用，4。饮食(水果和蔬菜，果汁)和药物使用，5。饮食(茶、咖啡、盐、糖、醋)和吸毒，都是一样的。为什么有些人喝醉了，而有些人却漠不关心？感兴趣的基因是由于人类醛脱氢酶等位基因(ALDH2)的多态性。乙醇(乙醇)-乙醛-乙酸-水在体内的去除率由ALDH2决定，ALDH2具有多态性(纯野生型、杂合型、变异型、突变变异型)，携带ALDH2*1/*1基因的人(野生型)具有正常的酶活性-乙醇变成水；携带乙醛脱氢酶2*1/*2(突变杂合型)或乙醛脱氢酶2*2/*2(突变纯合型)的人会丧失部分或全部酶活性，饮酒者也容易醉酒酒不能变成醋或水。此外，服用硝化甘油是无效的。(1)体内药物代谢-酶代谢大多数通过各种途径(口服、注射、吸入、内腔、包衣)进入体内的药物必须被酶代谢，然后排出体外。酶是由活细胞产生的蛋白质，对其底物(药物)具有高特异性和催化效率。它具有催化化学(生化)反应的特殊功能，因此也被称为生物催化剂。酶在人体内的功能非常复杂，涉及各种生理系统。酶几乎参与生命过程的每一步。人体内有许多酶，包括胃蛋白酶、磷酸二酯酶、葡萄糖苷酶、凝血酶、单胺氧化酶等。但肝脏有一组药物代谢酶(专门代谢药物)，也称为混合功能氧化酶，约有500 600种。一些药物需要由一种酶代谢(单酶代谢)，而其他药物需要由多种酶代谢(多酶代谢)。华法林是一种抗凝血剂，被多种酶代谢。华法林是两种具有不同活性的外消旋异构体的混合物。这两种异构体在肝脏中通过不同的途径代谢。S型主要由CYP2C9代谢，而R型主要由CYP3A4和CYP1A2代谢。剂量-效应关系受到遗传和环境因素的影响。S型异构体的抗凝效果是R型异构体的5倍，因此干扰S型华法林异构体的代谢更为重要。CYP2C9和维生素K环氧化物还原酶(VKORC1)是重要的基因。主要有几种基因多态性(CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3、VKORC1-1639G、VKORC1-1173C)影响华法林的初始和维持剂量、代谢和抗凝作用。例如，由于变异，CYP2C9(2C9*2，2C9*3)，KORC1和CYP2C19在35% 50%的患者中华法林存在个体差异，需要较低的初始剂量。(1)一些前药需要酶来代谢：许多药物属于前药(前药)，必须先被酶代谢，其代谢物才有药理活性发挥治疗作用(地塞米松、可待因、氯吡格雷和环磷酰胺)。一般药物进入血液后，通过门静脉进入肝脏，通过肝脏中药物代谢酶的作用，降低血浆药物浓度，削弱药理作用。这种现象称为首过效应(也称为首过效应和首过检查点效应)。地塞米松-氢化可的松(CYP3A4)，泼尼松-泼尼松环磷酰胺-4-羟基环磷酰胺、磷氮芥和去甲基氮芥(催化裂解)(CYP2C19)发挥烷化剂的抗肿瘤作用。氯吡格雷的代谢是一种前药。脂肪酶(85%)和肝酶(15%)在体内代谢，使用CYP2C19。代谢后，约2% 15%的活性成分与血小板P2Y12受体结合发挥抗血小板作用。即使受到最小程度的干扰，也会影响疗效并导致心血管不良事件(无效)。CYP2C19具有多态性(25)，常见的CYP2C19*2，大约50%的中国人是慢代谢者。它们可以与抗血小板药物竞争CYP2C19，降低疗效并增加心血管不良事件和中风的风险。研究表明(15，353例)，氯吡格雷和质子泵抑制剂的长期联合使用会增加心脏急症和死亡率(增加50%)，奥美拉唑兰索拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑。洛伦莱恩，查尔斯森肯斯。质子泵抑制剂和氯吡格雷相互作用：因子小说？amj胃肠，2010，105(1):34 41 AgoTan，NikuraR，AokiT，etal .质子泵抑制剂的作用：阿司匹林、氯吡格雷和华法林联合用药。J胃肠控，2015，50 (2): 118-126，(2)药物酶代谢途径-肝微粒体酶，非肝微粒体酶1。肝微粒体酶(肝微粒体酶)系统：肝细胞滑面内质网脂质中的微粒体酶是药物代谢最重要的酶系统，是肝微粒体的混合功能酶系统，主要是细胞色素P450单加氧酶(CYP)。大多数药物必须在肝脏中进行生物转化，其活性需要辅助因素。然而，肝脏药物酶约有500或600种，包括家族酶、亚家族酶和个体酶。2.非肝微粒体酶(非肝药物酶)系统：存在于线粒体、细胞质和血浆中。二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)、葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD)、N-乙酰转移酶1(NAT)、巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)、葡萄糖醛酸基转移酶1(A1UGT1A1)、乙醛脱氢酶(ALDH2)、维生素K环氧化物还原酶1(WKORC1)、单胺氧化酶(MAO)、胆碱酯酶(ACHE)、肾脱氢肽酶1(DHP-1)等。体内药物代谢需要肝微粒体酶(肝药酶)的帮助。在大约500种肝脏中有一组药物代谢酶(专门的代谢药物)，也称为混合功能氧化酶，约有500 600种，其中最重要的是肝脏细胞色素P450酶，英文中称为CYP酶。然而，酶有许多分支(亚酶或家族酶)，如CYP1A、CYP2A、CYP3A、CYP2C、CYP2D家族酶：CYP3A、CYP3B单个酶：CYP1A1、CYP1A2、CYP1A4、CYP1A6等。由于种族、民族、基因和个体的差异，单个酶非常复杂，并且有许多亚型CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3、CYP2C9*4等。(3)肝药酶的功能：1。催化药物在肝脏中的化学变化，改变原有的化学结构或性质，并削弱(某些代谢物具有药理活性)或消失原有的药理作用。2.促进药物代谢物的极性和水溶性，增加和加速体内药物排泄过程。3.酶诱导通常是为了促进药物代谢和降低药物的药理作用和效果，包括诱导剂本身或同时联合使用的药物。其中，自我诱导促使药物剂量逐渐增加，成为“耐受”的主要原因。苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素等。相反，酶抑制剂抑制酶活性并促进药物的缓慢代谢，导致药物浓度的积累和药理活性或毒性的增加。氯霉素、酮康唑、胺碘酮、异烟肼、西咪替丁。(4)肝药酶的特异性：(1)酶活性可被诱导或抑制：分为酶诱导剂(活性增强)和酶抑制剂(活性减弱)。(2)具有多态性：野生纯合型、杂合型、变异型和突变型。(3)相互竞争或抑制：同时服用N种药物，其中两种或三种药物代谢需要相同的肝药酶，会相互竞争该药酶，影响其他药物的代谢速度和数量。(4)酶极其不稳定，个体与个体之间差异很大(遗传、年龄、性别、食物、药物、化合物、激素、疾病和肝脏状况都会影响酶的活性)。(5)药物的代谢率可以降低什么是基因多态性：基因是包含特定遗传信息的核苷酸(DNA)序列，主要由ATCG序列组成，有近31.4亿对。人与人之间的差异只有0.5%或更小，但这足以造成70多亿人类群体在身高、身高、肥胖、美、丑和美的差异。当细胞分裂时，它们可以自我复制，基因可以储存遗传信息，具有一定的稳定性，并忠实地自我复制。然而，突变(基因突变)可以在某些条件下发生，并且突变的基因以新的形式处于稳定状态。基因可以在不同的物种上重组、交换、复制、转录和翻译到新的位置。根据疾病基因的表达和患者的代谢表型群体，为患者选择疗效最佳的最佳药物和最佳剂量(精确治疗)，避免严重的不良反应。卡马西平是一种抗癫痫药物，可引起大疱性表皮坏死松解症。卡马西平可引起严重且致命的大疱性表皮坏死松解症和红斑狼疮样综合征(皮疹、荨麻疹、高烧、骨关节疼痛和罕见的疲劳或虚弱)。90%的患者发生在服药后的2月。白人的皮肤毒性发生率不到0.01%，但在一些亚洲国家却高出10倍。皮肤毒性易感性与基因有关，与患者携带的人类白细胞抗原等位基因(HLA-B1502)的阳性表达率密切相关(人类基因组中基因密度最高的区域)。几乎所有亚洲人都携带HLA-B*1502，这是一种高风险。携带者严重皮肤毒性的风险是非携带者的113.4倍。应该提前筛选基因以避免严重的不良反应。抗痛风药物别嘌呤醇引起的皮肤过敏的遗传学和免疫学研究表明，别嘌呤醇引起的皮肤过敏与人类白细胞抗原的HLA-B*5801等位基因有关，该等位基因已被各种指南认为是别嘌呤醇引起的严重皮肤过敏的最危险和最特异的基因标记。人类白细胞抗原-B*5801在不同种族之间是不同的。中国汉族和泰国人的等位基因频率较高，达到8%，而白人和日本人的等位基因频率只有1%和0.5%。使用别嘌呤醇携带该基因时，患SJS/十型糖尿病的风险会因种族不同而增加40-580倍。建议在高危人群中筛查HLA-B*5801，如果基因为阳性，则不应服用别嘌呤醇。2、饮酒与药物的相互作用严格来说，酒精(白酒)也是一种药物，在药理作用的分类中应归类为镇静剂，饮酒后对人体首先出现欣快和兴奋作用；然后它可以抑制中枢神经系统，扩张血管，刺激或抑制肝酶代谢系统。一般来说，药物和乙醇之间的相互作用有两个结果：一是降低药物的作用和干扰药物在体内的代谢；另一个是增加不良反应的概率。(1)服用抗痛风药物别嘌醇，同时饮酒会降低药物对尿酸的抑制作用。(2)在服用抗癫痫药物苯妥英钠期间，饮酒会使药效迅速消失，降低药物疗效。此外，当应用卡马西平时，也建议避免饮酒，因为它会降低患者对药物的耐受性。(3)服用降压药利血平、复方利血平片和复方二嗪时饮酒，不仅不能降低血压，还会引起血压急剧升高，导致高血压性脑病和心肌梗死。(4)乙醇能增强中枢镇静、催眠、抗抑郁和抗精神病药物对中枢神经系统的抑制作用，加重神经抑制，引起嗜睡和昏迷。服用苯巴比妥、佐匹克隆、地西泮和利培酮时应禁止饮酒。(5)乙醇能提高平喘药茶碱的吸收率，也能溶解茶碱缓释片中的缓释剂，从而失去缓释作用，缩短药效持续时间。(6)酒精能刺激胃肠粘膜，引起水肿或充血，同时刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌。例如，服用非甾体抗炎药阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、醋美辛等。同时会加剧(7)口服降糖药物如苯乙双胍、格列苯脲、格列喹酮、甲苯磺丁脲和溴虫腈时，应避免饮酒，因为饮酒可降低血糖水平，加重中枢神经系统的抑制，易发生昏迷、休克和低血糖。(8)白酒能显著降低维生素B1、维生素B2、烟酸、地高辛和甲基地高辛的吸收。此外，长期饮酒或过量饮酒，超过肝脏的解毒能力，将导致肝损伤，肝硬化或脂肪肝，以及药物代谢缓慢。白酒会干扰药物在体内的药代动力学过程和药理作用，增加不良反应。(1)酒精在体内的代谢对乙醛脱氢酶活性的干扰进入体内的90% 98%的酒精在肝脏中被氧化代谢，其过程主要分为三个步骤：(1)酒精在肝脏中通过肾脏辅酶、肝脏酒精脱氢酶、酒精脱氢酶和细胞色素酶的作用被氧化成乙醛；(2)乙醛脱氢酶代谢期间，乙醛继续氧化成乙酸(醋)；(3)乙酸继续氧化成二氧化碳和水。速度为15毫升/小时，酒精的半衰期约为6小时(非常不同)。突变型线粒体醛脱氢酶致癌和醉酒(更多的人在长江以南，但不是在美国)。它是肝癌的主要危险因素。(2)一些抗乙醇硫或双硫仑样反应的药物可抑制乙醛脱氢酶(与酶中心结合)的活性，阻碍乙醛的代谢途径(乙醛不能转化为乙酸)，导致体内蓄积、嗜睡、幻觉、潮红、头痛、血压下降、呼吸抑制、惊厥、心功能不全甚至死亡。它被称为“双硫仑样反应”或“双硫仑样反应”。症状通常发生在饮酒后1小时。表现包括胸闷、气短、喉头水肿、发绀、呼吸困难、心率加快、血压降低、四肢无力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、呕吐、嗜睡、幻觉、恍惚，甚至过敏性休克。血压降至60-70/30-40 mmHg，伴有意识丧失。严重病例可能会致命。(1)抗糖尿病药物：胰岛素、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍等。(2)抗凝剂：华法林。(3)抗心绞痛药物：硝酸甘油和硝酸异山梨酯。(4)抗精神病药：氯丙嗪。(5)抗菌药物：甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素和灰黄霉素；此外，头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢替安、头孢替坦、头孢克洛、头孢甲肟、头孢美唑、头孢他啶、头孢唑肟、头孢米诺、头孢孟多、头孢呋辛、拉氧头孢等。具有甲硫基四唑的侧链结构；虽然头孢噻肟没有这个链，但它有一个相似的氨基噻唑侧链。(3)避免和处理双硫仑样反应的措施(1)禁止患者在使用上述药物时和停药后5天内饮酒。(2)含乙醇的注射剂，如氢化可的松、氯霉素、地西泮、多西他赛、环孢菌素、紫精醇、他克莫司等。中国的药酒也应该被禁止。(3)酒精口服液(藿香正气水、金淑活络液、十地水等)。)也不适用于联合应用。(4)建立静脉通道，给予地塞米松5 10 mg，加葡萄糖注射液，静脉滴