药品质量标准指导原则

第十五章药品质量标准的制定第一节概述一、药品质量标准的目的和意义(一)药品质量标准是国家对药品质量、规格和检验方法的技术规定。它们是生产、供应、使用和管理部门必须共同遵循的法律依据。(2)对发展医学、提高社会经济效益、促进国际交流具有重要意义。二。标准分类(1)国家药品标准：中国药典、药品标准(法定标准)(2)临床研究用药物质量标准1、确保临床用药的安全性和临床结论的可靠性。2.用于临床研究的药物和用于实验研究的试验品是否为同一物质，性质是否相似。3.为临床试验供应的每批药物是否具有恒定的质量水平。4、临床药物的供应能否代表或基本代表未来规模化生产的质量水平。5、仅适用于研发单位和临床试验单位。(三)、临时或试用药品标准1.试生产的临时药物标准(临床试验后)。2.在正式生产期间，将试行药品标准(在临时药品标准实施两年后)。该标准实施两年后，如果质量好，将转换为国家标准。3.临床-临时-试验-法律标准(4)企业标准1、高于法定标准。2.用简单的方法代替常规的检查。三、药品质量标准的原则(一)、安全有效坚持质量第一，从人民群众的利益出发，结合实际生产和临床使用的实际情况，使质量标准能真正反映药品的内在质量，对药效或毒性杂质应严格控制。(2)、先进性采用国内外新成果、新技术、新方法，达到或超过国外标准，还要考虑国内的实际水平。(3)、有针对性根据生产和使用情况，有针对性地规定检验项目并确定合理限度，并考虑使用要求。(4)、标准化按照国家食品药品监督管理局制定的基本原则、基本要求和通用格式。(5)综上所述，药品质量标准的制定必须体现“安全、有效、技术先进、经济、合理、持续改进”的原则。四、制定药品质量标准的依据(一)、文献综述和整理。(2)了解相关研究资料，如化学结构、物理化学常数、合成工艺、晶型、精制方法、制备工艺、辅料等。(3)药物质量标准制定的长期性(临床试验、试生产、生产、销售和使用)并不意味着药物质量标准是固定的。随着科技水平和生产水平的提高，药品质量标准也会相应提高。第一节药品质量标准的主要内容一、名称标准化(1)命名原则：1、科学、明确、简短，相似药物应尽可能用鉴别出的茎命名。经国家药品监督管理局批准，为法定名称(通用名)。2.避免使用可能给患者带来解剖学、生理学、病理学或治疗适应症的药物名称。3.mbth应尽最大努力采用世界卫生组织编制的国际非专利药品名称。4.中文名称应与mbth相对应，并应进行音译、转述和音译。您可以参考卫生部药典委员会编制的“药品名称词汇表”中的药品组的学名。5.化学名称应按中国化学学会制定的“化学命名原则”命名。6.盐类药物：首先是酸的名称，其次是盐的碱。7.天然药物：外文名称可以根据来源命名，而中文名称可以根据植物种类名称命名。8、制剂名称应与原料名称一致。9.复方制剂的名称可以根据处方中的主要药物进行简化或命名。一个例子是氧氟沙星，它是(土壤)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1，2，3-DE-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸。马来酸氯苯那敏是马来酸N，N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺复方磺胺嘧啶片二。特性(1)是药品质量的重要指标之一。包括外观、颜色、气味、溶解度、晶型和物理常数(mp、bp、atD、相对密度、凝固点、吸收系数、酸值、皂化值、羟值、碘值等。)(2)外观指药物的聚集状态、晶型、颜色、气味、味道和其它性质。例如，药典将无味红霉素描述为“本品为白色结晶粉末；没有气味，无味或几乎无味。”二巯基丁二钠的描述是“本品为白色至黄色粉末；它闻起来像大蒜。”(3)本项目没有严格的检测方法和判断标准，只是文字描述。但是，如果药品的晶型和细度对质量有很大影响，必须严格控制，则应在检查项目下作出其他具体规定。还应描述与储存条件相关的一些特性，如吸湿、风化和暴露在光线下的变质。(4)、剧毒药品不作“味道”描述。三、晶型不同的晶型可能有不同的生物利用度，如无味的氯霉素。不同的稳定性和不同的溶出速率等。区分晶体形式的最佳方法是确定其x射线衍射图，以确定所报道的新药的所有权。同时，x射线衍射图谱是基本文件之一，便于在合成、提取步骤和制备过程发生变化而出现药效或生物利用度问题时进行跟踪研究。如果熔点或红外光谱能反映晶体形态的差异，可以在质量标准中选择更简单的方法进行控制。4.溶解度是药物的物理性质，在一定程度上反映了药物的纯度。因此，一般参考材料不能复制，必须经过测试和验证。药典用“极溶、易溶、可溶、微溶、微溶、极微溶、几乎不溶或不溶”来描述药物在不同溶剂中的溶解度。磺胺嘧啶”微溶于乙醇或丙酮，几乎不溶于水；溶于氢氧化钠试验溶液，溶于稀盐酸”。V.物理常数(1) Mp -是大多数固体有机药物的重要物理常数，也是一种简单可靠的鉴别方法。中国药典要求报告初始熔化和最终熔化，熔化距离一般为2-4，有些情况下为6。(2)随着杂质的增加，熔点降低，熔化距离增加，熔点随不同构型而变化。(3)制定标准时，首先要区分是否有分解。差示扫描量热法可用于绘制热曲线。药典规定熔融分解样品的加热速率不同于非熔融分解样品。六.旋光率(a)在一定的波长(589.3纳米)和温度(20？c)，当偏振光通过长度为1毫米、每1毫升含1克光学活性物质的溶液时测得的旋光称为比旋。(2)tD=100/CL是反映手性药物特性和纯度的主要指标。(3)维生素C比旋的测定：“取本品，准确称量，溶于水中，定量稀释，得到约0.10克/毫升的溶液。比转数根据定律确定为20.5-21.5。七.吸收系数(1)在给定的波长、溶剂和温度条件下，单位浓度和单位液层厚度下吸光物质的吸光度称为吸收系数。以百分比吸收系数(e1m)表示：E1m=A/CL(2)实施例甲氧基胺盐酸盐：“取本品，准确称量，溶于水中，定量稀释，制成每毫升含约30微克的溶液，用分光光度法测定290纳米波长处的吸光度，吸收系数(E1m)为133 141”。(3)吸收系数(E1%cm)的测定方法：准确称取待测对照品的适量(双份)，加入溶剂溶解，定量稀释成一定浓度的溶液，使溶液的浓度在0.6-0.8之间满足测得的吸收度，然后准确吸收适量，用同一批溶剂稀释两次。 在规定的波长下，以溶剂为空白，分别在五种不同类型的紫外分光光度计上测量高浓度和低浓度溶液的吸收度，并指示测量时的温度。 计算吸收系数值(E1 %厘米)，同一仪器测量结果之间的偏差不得超过1%。计算各仪器测得的E1%cm值，相对标准偏差不超过1.5%，取平均值作为药物的吸收系数。八.识别(1)方法选择的原则和要求：1.它具有一定的特异性和敏感性，方法应简单易行。红外、薄层和紫外是目前广泛使用的方法，但化学方法仍然是一种有效的方法。2.制定标准时应采用化学方法和仪器方法相结合的方法。通常，选择2-4种方法进行识别测试。3、尽可能采用药典的方法。(2)、化学法常用的方法有气相法、比色法、沉淀法、导数制备法等。应避免使用操作复杂、难以判断结果或难以购买的试剂等方法。(3)通常采用红外法-KBr压片法，除了要求KBr纯度外，还应注意干燥。KCl压片适用于盐酸药物的压片。(4)美国药典采用标准参考法，英国药典和中国药典采用标准图谱法。(5)、紫外法-特异性不如红外法，但它更常见，常用max、min、E1%cm、A1/A2等参数来表示。(6)色谱法包括薄层色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法。采用标准参考方法。九.检查(a)包括有效性、一致性、安全性和纯度要求。(2)制定原则：1、针对性-根据实际生产情况、工艺路线、药物的理化性质，可能引入的杂质。2.合理性有更多的研究项目需要研究，需要进行全面的调查，然后根据具体情况决定是否制定标准。3.应严格控制危害人体健康的杂质(如重金属和砷)和影响药品质量的杂质。(3)杂质类型1、一般杂质-根据大多数药品的限量水平和生产实际情况来设定杂质限量。2.特殊杂质原材料、中间体和副产品是杂质检验的重点。测定精制产品、成品、粗品及以上特殊杂质，比较分析结果，确定杂质来源及成品中可能存在的杂质。(4)方法1.色谱法2.色谱条件的选择：(1)使用精制产品、成品、粗品和可能的特殊杂质，(2)、用不同的流动相(展开剂)或固定相进行分析和比较，找出合适的色谱条件。(3)检测波长或方法的选择3.方法的灵敏度-如果杂质清晰，可以将杂质对照品稀释到一定的浓度进行测定，并且可以确定检测限。如果杂质不清楚，可将样品稀释至一定浓度(自控法、高浓度法和低浓度法)，以确定样品的检测限。4.方法的特异性-在相同的色谱条件下测定样品、粗产品和严重受损的相关杂质(光、热、酸、碱和氧化剂)，并比较色谱图以评估方法的特异性。5、紫外法利用药物的吸收特性和特殊杂质进行检测。制剂杂质检查项目制剂中需要检查的杂质主要是制备过程中产生的杂质和储存过程中分解产生的杂质。原料药中的一般杂质在制备过程中不检查，原料药中的一些特殊杂质如果在制备过程中不产生，则不检查。调查辅助材料的影响纯度高，含量限制严格。应强调测定方法的准确性。优选容量法，一般不推荐紫外分光光度法。(4)准备工作含量测定应考察辅料对活性成分和活性成分的干扰。优选具有高特异性的方法，例如色谱法。在无干扰的情况下，分光光度法也可以使用。(5)酶药物优选酶分析(6)、抗生素类药物首选高效液相色谱法和微生物法(7)放射性药物首选放射性测定方法(8)对于一类和二类新药，可以选择两种以上的方法进行比较，选择最合理的方法制定质量标准。(9)含量限值的确定在制定含量限值时，应综合考虑以下情况：1、根据不同剂型维生素B1含量限制示例原材料(口服)98.5%99.0%的原料(注射用)，90.0 -110.0%的片剂，注射量的93.0-107.0%2.根据生产的实际水平-从动物和植物中提取的药物的纯度取决于提取和分离的实际水平。(1)实施例1硫酸长春新碱最初设定为92.0%，但随着生产水平的提高，自药典第90版以来已改为95.0%-105.0%。(2)、实施例2盐酸罂粟碱提取方法成熟稳定，含量不低于99.0%。(3)实施例3基因工程药物生白能(粉针剂)设定为标记量的85.0%-110.0%。3、根据主要药物含量(1)对于主药含量高的片剂，一般设定为标示量的95.0%-105.0%；(2)中间主药含量(1-30毫克/片)一般为标示量的93.0%-107.0%。(3)主药含量低的片剂(5-750微克/片)一般为标示量的90.0%-110.0%；(十)分析方法的差异1.容量分析(1)下限一般为98.5%或99.0%，非水滴一般为98.0%或98.5%。上限一般未列出，根据药典规定，不得超过101.0%。(2)要求：取样量应满足滴定准确度的要求(滴定剂用量约为20毫升)；滴定终点的测定应清晰，指示剂颜色变化剧烈；给出滴定度(每1毫升滴定剂相当于分析物的毫克数)空白测试校正。(3)比色法：通常为97.0%-103.0%(4)紫外法：采用E1 %厘米法，通常设定为97.0%-103.0%，一般不适用于E1 %厘米值小于100的情况。