定量构效关系PPT课件

. 1，3.1定量结构效果关系的概要3.2二维定量结构效果关系3.3三维定量结构效果关系，药物设计方法-定量结构效果关系，2，化合物结构效果关系研究框图，分子结构图，活性/性质，结构特征，统计函数或模式识别，3， 1 .英文： quantitative structure-activity/propertityrelationshipstudy2.简称： QSAR/QSPR3.中文：定量结构-活性/性质相关研究化合物结构效应关系的研究4 .基本上：化合物结构及其活性/假定性质相关的化合物的结构及其活性/性质不一一对应.3.1.化合物的结构效应关系的研究概要，4 .药物的中心问题是明确药物的化学结构、理化性质和生物活性的内在关系。 在19世纪中叶，这些定量关系式：=F(C ) (式212 )式中和c分别提出了化合物的生物效应和结构性质。 此后，Meyer和Overton的研究表明，某些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。 3.1 .化合物结构效应关系的研究综述、5、Hansch模型、Free-Wilson模型等方法无法细致反映分子三维结构与生理活性的关系，因此又称二维定量结构效应关系(2D-QSAR )。 (1)说明对于新的不常见的取代基不能得到适当的理化参数；(2)缺少与药物受体相互作用信息相对应的参数的记述；(3)对于得到的结果不能得到直观的图形输出，很难把记述符的意义和结构修饰联系起来。 1980年前后开始探讨基于分子构象的三维定量与各种活性的关系，这种QSAR方法称为3D-QSAR。 3.1 .化合物结构效应关系的研究综述，6，20世纪60年代，Hansch和ToshioFujita首先将定量处理物理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速度和平衡的影响的方法移植到生物活性和结构的定量关系中，建立了二维结构效应关系的研究方法。3.2 .二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR )、7，二维定量构效关系研究方法：Hansch-Fujita法(1963 )模式识别Free-Wilson法(1964 )、3.2 .二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR )、8， 1.hanch-fujita法Hansch-Fujita法假设一系列化合物的某些生物活性的变化与它们的某些可测定的物理化学性质的变化有关。 基本依据是药物在体内的运转与受体的相互作用是药物分子与生物高分子之间的物理和化学作用。 药物从给药部位到达作用部位需要通过几个生物膜，药物到达作用部位表面的浓度高低必然影响生物活性的强弱。 3.2 .二维定量结构效应研究方法(2D-QSAR )、9，1.hansch-Fujita方法和hanch分析认为，给药后药物在体内随机运行到达靶区，在那里发生药物受体相互作用，发生药效(BE )。 其中，c为药量，a为到达目标的概率，Kx为限速反应的速度常数。 药效和药物三个基本性质可能有定量关系。 这三个性质是疏水性、电效应和空间效应。 3.2 .二维定量结构效应关系研究方法(2D-QSAR )、10、1.Hansch-Fujita法、hanch-fujita法假定这些性质相互孤立，因此采用多重自由能相关法，通过多重线性回归等统计方法定量结构效应关系模型Hansch法在Log1/c=-k12 k2 k3 k4ES k5式中，c表示化合物产生指定生物效果的物质的量浓度，、ES分别表示为疏水性参数、电子效果参数、立体参数。 3.2 .二维定量构效研究方法(2D-QSAR )、11、(1)Hansch分析法的基本要求是相同化合物，具有相同的基本核，作用于同一受体。 化合物的物理化学性质差异较大，所选参数无相关性，各参数直接影响活性。 化合物生物活性数据的变化幅度应大于对数单位(相差10倍)。化合物的数量至少是所选参数的5倍。 3.2 .二维定量结构效应研究方法(2D-QSAR )、12、(2)参数的物理意义a )疏水参数：常用疏水参数有分配系数lgP和疏水常数。 lgP常用正辛醇和水系统，以小瓶法测定。 值可以检查关系工具，具有加性(式214 )，分子的分配系数lgP也可以通过分子表面积和体积的计算得到。 3.2 .二维定量结构效应研究方法(2D-QSAR )、13、b )的电气参数采用Hammett常数。 表示取代基的电效应，对有机化学反应速度和平衡常数产生定量影响，用Hammett方程式表示。 k0和k分别表示未取代和取代化合物的速率常数或平衡常数。 为常数，依赖于特定的反应，与取代基无关。 是取代基的特性常数，与反应的性质无关。3.2 .二维定量结构效应的研究方法(2D-QSAR )、14、c )立体参数的经典立体参数是Taft立体参数Es。 在乙酸乙基酰基的邻位引入各种取代基，它们的酸性水解速率与邻位取代基的大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系参照下式： kH和kX分别为乙酸乙酯与取代乙酸乙酯的水解速率常数. 取代基x为氢时，Es=0； 其他取代基的Es值均小于零。 3.2 .二维定量效应关系研究方法(2D-QSAR )、15、d )生物活性强度生物活性强度是指在规定时间内达到相同效应的药物浓度或剂量。 例如半有效剂量ED50、半致死量LD50、半抑制浓度IC50等. 如果c为等效浓度，则生物活性强度也用1/c或lg(1/c )表示。 c越小，1/c或lg(1/c )越大，活性越强。 为了便于比较，浓度和用量用物质的量来表示。 3.2 .二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR )、16，通过生物活性强度和特性参数回归分析，得到Hansch方程：该公式表示生物活性强度与各参数的线性相关. 当出现最适宜的疏水常数时，生物活性强度和疏水参数可能存在抛物线关系，方程式为：3.2.2维定量结构效应研究方法(2D-QSAR )、17、(3.1)Hansch分析法应用于药物分子设计，引导喹啉酸，合成了71个同源化合物活性以最低抗菌浓度(mol/L )表示。 选择11个参数、1位取代基的STERIMOL长度、6位取代基的Taft立体参数、6、7、8位取代基疏水参数之和、6、7、8位取代基诱导参数之和、指示变量I等(化合物分子中含有哌嗪基时I=1，其馀基为0 )。3.2 .二维定量结构效应关系的研究方法(2D-QSAR )、18定量公式： log1/mic=-0.362 (0. 25 ) (l1)2. 036 (2. 21 ) l1-2. 499 (0. 55 ) (es6)2-3. 345 (0. 73 ) es 60.986 (0. 24 ) I7-0. 734 (0. 734 ) i7n-co-1.023 (0.23 ) (B4 (8) ) 2.742 (0.92 ) (B4 (8) )-0.205 (0.05 ) ( 6，7，8 ) 20.485 (0.10 ) 6，7，8-0.681 (0.39 ) 6，7，8-4.571 (0.271 ) 11个参数B4:分子宽度，I :指示变量6，7，8取代基疏水参数和电参数，7-N的诱导参数。 基于此计算的环丙沙星的Log1/MIC=6.38； 实测值为6.63 .3.2.2维定量结构效应研究方法(2D-QSAR )、19，(3.2)Hansch分析法应用于药物分子设计，将34喹唑啉化合物随机分组，28个训练组，6个测试组。 用Dragon软件计算每个分子的描述符，引入QSARING软件应用遗传算法建立多线性回归方程。从中找到包含四个描述符的最佳模型： Me、GATS2m、EEig15r、 Hy .是PKI=-38.2034 me 22.4078 gat s2m-1.4265 eeig 15r-2.1849 hy 32.9158 r2=0.8632 Q2-f1=0.7803 Q2-F2=0.7801 Q2-F3=0.8598 CCC ext=0.9201， 3.2 .二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR )、20，实验值与预测值的分布图)、3.2 .二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR )、21，实验值与预测值的残差)、3.2 .二维定量构效关系研究方法(2D-QSAR )、22， 阐述了Williamsplot，3.2 .二维定量结构效应关系研究方法(2D-QSAR )，23，模型偶然性验证，3.2 .二维定量结构效应关系研究方法(2D-QSAR )，24，(4)Hansch分析法的用途和极限定量指导化合物的优化，药物作用机制，推测了可能的受体模型2D-QSAR只考虑化合物和受体的作用部位，没有考虑化合物和受体结合时的构象变化，没有反映分子构象和配置对活性的影响。 不能定量描述三维结构与生物活性的关系。 只能优化先导物。 3.2 .二维定量结构效应关系研究方法(2D-QSAR )、25、2 .模式识别Free-Wilson法，该方法假定分子活性为母体化合物和取代基活性贡献之和，各取代基对生物活性的贡献可以加成一定，而不管其它位置取代基是否转化3.2 .二维定量结构效应关系研究方法(2D-QSAR )、26、3 .电子拓扑法、电子拓扑法(分子耦合指数法)是基于分子拓扑和化学耦合模型提出和发展的，其基本假设是表示分子结构与一些性质的定量关系所需的信息与非氢原子结合形成的抑氢分子的性质与氢抑制式计算得到的连通性指数之间存在一定的函数关系，这是用分子连通性法分析结构性质关系的基础。 3.2 .二维定量结构效应关系研究方法(2D-QSAR )、27、三维定量结构效应关系(3D-QSAR )，随着结构效应关系理论和统计方法的进一步发展，20世纪80年代，三维结构信息陆续引入定量结构效应关系研究， 即3D_QSAR .与2D_QSAR的比较，3D_QSAR方法的物理化学意义更明确，可间接反映药物分子与靶点之间的非结合相互作用特征。28、三维定量构效关系(3D-QSAR )、3D-QSAR根据配体和靶三维结构特征，探索生物活性分子三维结构的性质，准确反映生物活性分子与受体相互作用的能量变化和图形，进一步阐明了药物受体相互作用的机制。 将、29、三维定量结构效应关系(3D-QSAR )、一组已知药物的理化参数、三维结构参数和药效拟合为定量关系，以此关系预测新化合物的活性，进行结构优化和改造。 3D-QSAR实际上是QSAR与计算化学和分子图学相结合的研究方法，是研究药物与受体之间的相互作用，模拟受体图像，建立药物结构活性关系，进行药物设计的有力工具。30，分子形状分析(MSA )计算机结构自动评估方法(CASE )虚拟接受点光栅(HASL )距离几何法(DGM )比较分子场分析方法(CoMFA )比较分子相似性因子分析(CoMSIA )，三维定量结构效应研究方法：31，1 .分子形状分析(MSA )，分子形状分析法由Hopginger教授于1980年提出用这种方法，灵活的分子可以有很多构象，但受体所受到的构象是有限的。 因此，分子的活性与其分子形状对空洞的适应力有关。 MSA把能够表现分子形状的参数作为参数，统计分析求出QSAR方程式。32、2 .计算机结构自动评价方法(CASE )由kolpman教授提出。 该方法用程序自动将分子分成几个碎片，以生物活性化合物得到的碎片为活性，未得到生物活性化合物的碎片为惰性，形成一个分子碎片的数据库。然后采用回归法进行碎片与生物活性的相关分析，建立定量关系式，以定量预测新化合物。33，该方法首先计算相似或不同类型的配体配体的优势配体，将最低能量的配体分子结构置于规则正交的三维网格中，用户指定一个理化性质，例如疏水性或电荷密度等，除了三维网格外，网格中的网格的所有能量作为第四维对于一个分子，与其对应的分子晶格和复合晶格共有点的局部活性之和是该分子的预测活性。 3、虚拟受体点阵(HASL )、34、距离几何法认为药物与靶向的相互作用是通过药物活性基团与受体结合部位相对应的结合点的直接作用实现的。 药物活性的高低可以通过其活性基与受体结合点的结合能来测定。 4 .距离几何(DGM )，35，距离几何的基本步骤： (1)定义分子中的可能作用部位，(2)计算分子的距离矩阵，从原子的距离矩阵中得到分子作用部位的距离矩阵，(3)定义靶的结合部位的分布，其相对位置也用距离矩阵表示，(4)确定靶的结合部位的分布，用靶和药物的距离矩阵确定最佳结合模式和靶的结合部位. 36，5 .分子场分析方法(CoMFA )比较基本假设： (1)在分子水平上，影响生物活性的相互作用通常是非共有力的，药物的生物活性可以在分子周围的力场作出反应。 该分子力场(立体场和静电场)出现在三维空间中。 (2)一系列类似化合物在同一机制下作用于同一受体，受体活性部位的分子场分布已确定。37、CoMFA的基本原理：分子药理学研究表明，引起生物效应的药物分子与受体的相互作用多为可逆的非结合作用，如范德华力、静电相互作用、疏水作用和氢键等，这些相互作用称为场，在这些非结合作用分子的场合下进行描述。 根据该原理，类似化合物在同一受体上作用时，其生物活性取决于各