【医学超级全之病生】(临7)8细胞凋亡异常与疾病2

.,皖南医学院病理生理教研室朱海龙,第八章细胞凋亡异常与疾病,.,英国阿伯丁大学病理系Kerr教授,1972年Kerr在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶，就把它称作Apoptosis。,第一节细胞凋亡概述,.,由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，又称程序性细胞死亡PCD（programmedcelldeath）。,Apoptosis定义,.,细胞坏死（necrosis）：,严重损伤因素（如：毒物中毒、严重缺血、缺氧、强酸、强碱、强大电流等）所致的细胞被动性死亡。,.,.,细胞凋亡的过程,1.诱导期：凋亡信号启动相关信号转导,2.效应期：相关基因接受信号合成凋亡相关酶,3.降解期：凋亡相关酶降解破坏多种基因及细胞,.,空泡化（胞浆脱水）,固缩（细胞体积缩小）,出芽(内质网扩张突起),染色质边集,凋亡小体,1.形态学改变,细胞凋亡时的主要变化,.,1）内源性核酸内切酶（DNase）激活,2）Caspase（富含半胱氨酸的蛋白酶）激活,2.生化改变,.,3）DNA的片段化断裂,典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳（呈现梯状条带）,.,凋亡信号,胞内信号转导,核酸内切酶激活Caspase激活,执行凋亡,凋亡清除,第二节细胞凋亡的调控,.,1.生理性凋亡信号,2）间接作用：睾丸组织与前列腺上皮细胞等,1）直接作用：糖皮质激素与淋巴细胞凋亡等,凋亡信号,.,2.病理性凋亡信号,2）死亡受体的激活：Fas配体,TNR,DR3-5配体,1）氧化应激的作用：活性氧的损伤,3）线粒体结构和功能的改变,.,线粒体通透性转换孔(permeabilitytransitionpore，PTP),正常情况关闭,开放后可导致m下降而诱发凋亡,.,细胞凋亡的信号转导,1.死亡受体介导的凋亡通路,1）死亡配体：属于TNF超家族，如TNF-、Fas配体。2）死亡受体：可与相应配体结合，传递细胞凋亡信号，如TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等。,.,【死亡受体通路】,.,.,细胞凋亡的执行,1.Caspase（Asp特异的半胱氨酸蛋白酶）,1）Caspase家族简介,有14个家族成员（1998），分别是Caspase1-14。,第一个被发现的是Caspase1，也被称为ICE。,富含半胱氨酸。,.,2）分型：启动型caspase-810效应型caspase-3、6、7,3）作用：灭活凋亡抑制物,分解核膜下板层结构（lamins）,分解细胞骨架相关活性蛋白,瓦解核结构成碎片,.,1）作用：切割染色质DNA,2）Ca2+/Mg2+增强其活性，Zn2+抑制其活性,2.内源性核酸内切酶（DNase）,.,1.抑制凋亡基因，如Bcl-2、Bcl-XL等,Bcl-2（B细胞淋巴瘤/白血病-2基因）,1）特点：是第一个被确认的抑制凋亡基因；主要分布在线粒体内膜、细胞膜内表面等。,细胞凋亡的基因调控,.,2）BcL-2抗凋亡机制：,抗氧化,抑制促凋亡蛋白质,抑制促凋亡调节蛋白,维持细胞钙稳态,抑制凋亡蛋白酶,.,P53基因,P53是一种DNA结合蛋白，负责检查染色体DNA，并修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡。,2）促进凋亡基因，如P53、Bax、Bak等,但如果P53发生突变或失活则抑制细胞凋亡。,.,3）双向调控基因,是一种癌基因，也是重要的转录调节因子。具有双向调节作用，既能诱导增殖，也能诱导凋亡。,C-myc,.,凋亡细胞的清除（吞噬细胞起主要作用）,1.吞噬细胞凝集素的作用,2.血小板反应蛋白介导吞噬,3.磷脂酰丝氨酸受体的作用,.,细胞凋亡的生理意义,1.确保正常发育、生长,2.维持内环境稳定,3.发挥积极的防御功能,.,第四节凋亡异常与疾病,.,细胞凋亡异常,1.细胞凋亡不足：肿瘤、病毒感染性疾病、自身免疫病；2.细胞凋亡过度：AIDS、心脏疾病、神经元退行性疾病。,.,肿瘤,细胞凋亡不足,肿瘤发生的主要途径是增殖过度、凋亡不足；抑制凋亡基因Bcl-2基因过高表达凋亡衰减（前列腺癌）；促凋亡基因如p53基因突变或缺失，肿瘤发生率。,.,2.病毒感染性疾病,病毒逃避宿主防御机制：灭活P53、ICE、表达Bcl-2或Bcl-2样蛋白。,3.自身免疫病,特征：自身抗原受到自身抗体或致敏T淋巴细胞的攻击而造成的组织损伤和破坏。,如：系统性红斑狼疮、慢性甲状腺炎等。,.,HIV感染引起AIDS；其关键是CD4+淋巴细胞过度凋亡，免疫功能缺陷。,1.HIV感染,细胞凋亡过度,.,2.心肌缺血与再灌注损伤,凋亡特点：早期凋亡为主，晚期坏死为主梗死灶中央以坏死为主，周边凋亡为主I/R引起的细胞凋亡有时比单纯缺血更严重慢性、轻度缺血以凋亡为主，急性、重度缺血常常发生坏死,凋亡发生机制：氧化应激；Fas受体上调；p53基因转录增强。,.,特点：特定神经元