口腔-麻-预防遗传学

医学遗传学MedicalGenetics细胞生物学与医学遗传学教研室,1,1.教材：王培林主编，医学遗传学第三版，科学出版社左及主编，医学遗传学第六版，人民卫生出版社2.总学时：32学时，理论16学时、实验16学时3.成绩分配：期末考试60%，平时40%4.理论课上课时间：每周一(1-2节)、三(3-4节)（连续4周）5.各班级实验课时间：星期二（5-8节）：口腔、预防星期四（5-8节）：麻醉1、2班上实验课时带好实验指导书、白大衣、笔、纸等物品6.实验课上课地点：西部教学楼533实验室7.纪律：不许迟到、早退、旷课，上课时保持教室安静，不许接打手机，手机放到静音或震动状态！,2,3,第一节医学遗传学及其发展简史,第一章绪论,4,一、医学遗传学的任务,医学遗传学（Medicalgenetics）：是应用遗传学的理论和方法研究人类遗传性疾病和人类疾病发生的遗传学问题的一门综合性学科。是遗传学与医学相结合的一门边缘学科。医学遗传学的任务：研究遗传病的发生机制、传递规律、流行病学诊断、治疗、预后和预防，为控制遗传病的发生及其在群体中流行提供理论依据，提供遗传病的诊断、治疗和预防的方法和措施，从而改善人类健康，提高人口素质。,4,5,5,（一）揭示遗传病的发病机制与传递规律1.遗传病是常见病和多发病,过去有人认为遗传病是罕见的、不治之症，实际上遗传病不仅不是罕见的疾病，许多常见病，如动脉硬化、高血压、冠心病、糖尿病、精神分裂症，甚至恶性肿瘤等已证明都是遗传病或与遗传因素有关的疾病。多数恶性肿瘤的发生是由环境因素引起的，但是发病机理都是在遗传物质改变的基础上发生的。,5,2011年2月孟德尔人类遗传学数据库（OnlineMendelianInheritanceinMan,OMIM)人类单基因异常：20369种（有临床意义6000余种）人群中的发病率估计：人群中约2025的人患有某种遗传病单基因病：约35多基因病：约1520染色体病：约1,6,7,我国城市中儿童死亡原因中，遗传病和先天畸形占首位,占全部死亡的30。自然流产约占全部妊娠的7%，其中约50%为染色体异常所引起。2.2%的儿童智力发育不全，其中1/3以上是遗传因素造成的。,8,我国由于受多种因素制约，全国的出生缺陷总发生率仍居高不下。据统计，我国每年约有30万至40万凭肉眼就能看出的先天性残疾儿，加上出生数月及数年才能暴露的残疾，每年新增先天性残疾儿高达60万，占每年出生入口总数的4至6。因此，加强对出生缺陷干预是当务之急。,2.不断揭示新遗传病的发生机制与传递规律世界上遗传病发生率呈逐年上升的趋势！人群中恶性肿瘤的发生率在我国呈上升的趋势！（致癌、致畸、致突变、环境污染等，但其根本原因：基因突变和染色体畸变）,9,3.个体化用药的推动利用先进的遗传学方法和技术对不同个体的药物相关基因进行解读，临床医生可以根据患者的基因型资料实施给药方案，并量体裁衣式地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒性反应，同时减轻患者的痛苦和经济负担。,10,（二）遗传学诊断系谱分析、细胞学诊断、基因诊断、鉴别诊断、产前诊断和植入前诊断（三）基因治疗生殖细胞的基因治疗和体细胞的基因治疗（四）遗传咨询婚前咨询、出生前咨询、再发风险咨询等,11,12,1.细胞遗传学2.生化遗传学3.分子遗传学4.群体遗传学5.药物遗传学6.免疫遗传学7.遗传毒理学,8.辐射遗传学9.肿瘤遗传学10.体细胞遗传学11.发育遗传学12.行为遗传学13.优生学14.生殖遗传学,二、医学遗传学的主要分科,13,是研究人类染色体的正常形态结构和染色体的数目、结构异常与染色体病关系的科学。染色体综合征：350余种（Down综合征）,新生儿中染色体异常的发生率：1/200自然流产的病因中50%是染色体异常所致,1.人类细胞遗传学,染色体异常核型：10000余种,14,1888年Winwarter提出“染色体”名词，1923年PainterTS首次提出人类染色体数为48条1952年徐道觉用低渗的方法制备人类染色体，发现46条1956年蒋有兴确证人类染色体数目为46条,15,1959年LejuneJ发现Down综合征是由于细胞中多了一条21号染色体-21三体。1960年，Nowell在慢性髓细胞白血病患者体内发现了Ph染色体,t（9：22）。,16,17,2.生化遗传学:,是以基因突变所产生的代谢缺陷为模型，利用生物化学的原理和方法来研究遗传物质的理化特性，探讨基因与遗传性状之间的代谢联系，从而阐明基因产物通过生化代谢而产生的基本功能及其调控过程。分子病：基因突变使蛋白质（非酶）的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的。如血红带白病、膜转运蛋白病等先天性代谢病：由于基因突变而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的。如溶酶体沉积病、内分泌代谢缺陷等。,18,18,镰状细胞性贫血（AR）珠蛋白基因第一外显子第6密码子突变,异常血红蛋白分子（HbS）红细胞呈镰状的形态：,GAGGTG谷氨酸缬氨酸,正常血红蛋白分子（HbA）红细胞呈中空淡染形态：,19,KanYW(简悦威)利用RFLP连锁分析法对镰状细胞贫血患者进行产前因诊断人类首次进行的遗传病的基因诊断!,20,20,用RFLP连锁分析法进行镰状细胞贫血产前基因诊断结果判定,父,母,患儿,正常儿,胎儿,13kb,7.6kb,5.4kb,基因型：AsAsssAA,?,1,2,1,2,3,ss,21,21,是生化遗传学的新发展，从基因水平探讨遗传病的本质，开辟了遗传病基因诊断、基因治疗的新途径。1953年，WatsonJD和CrickFHC研究DNA分子结构，提出了双螺旋结构模型。1957年，JacobF和MonadJ研究大肠杆菌的乳糖代谢，提出了“操纵子模型”，建立了基因调控的概念。,分子遗传学：,22,22,DNA双螺旋结构,23,沃森（左）和克里克,1953年4月25日在自然杂志上刊登了Watson和Crick“DNA双螺旋结构”假说。这项发现，是20世纪继爱因斯坦发现相对论之后的又一划时代发现。它标志着生物学的研究进入了分子的层次。为此，Watson、Crick和威尔金斯分享了1962年诺贝尔生理和医学奖。,24,WatsonJDCrickFHC,25,1990年10月启动人类基因组计划(HGP)堪称生命科学的“阿波罗登月计划”承办组织：NIH(美国国家卫生研究院）负责人：Watson参加国家：美、英、日、德、法五国1999年9月中国也加入到HGP,26,詹姆斯沃森(JamesWatson，美国)1928年4月6日出生于美国的芝加哥。1947年毕业于芝加哥大学。1953年与CrickFHC,沃森,27,27,28,28,29,29,弗朗西斯柯林斯（FrancisCollins，美国）,2000年6月26日18时克林顿总统向全世界宣布人类基因组计划的完成,美国国立卫生院（NIH）国家人类基因组研究中心主任，国家科学院院士,国际人类基因组计划总协调人,30,2000年6月26日18时美、英、日、德、法、中国16个中心组成的人类基因组计划公益协助组同时宣布：人类基因组“工作框架图”组装完成!2001年2月12日公布人类基因组图谱及分析结果：人类基因组DNA长度：31.647（32）亿bp人类基因数：2.63863.9114（34）万（蚯蚓23万、果蝇12万）,31,4.群体遗传学以统计学方法，在群体水平上研究人群中各种基因频率和基因型频率及其变化规律、影响因素的科学。人类群体遗传学的临床应用成为遗传流行病学。,32,32,PTC（苯硫尿）味盲群体调查汉族PTC味盲(tt)频率是q2=9%基因t频率=0.30基因T频率=1-0.30=0.70朝鲜族PTC味盲(tt)频率是q2=10%基因t频率=0.316基因T频率=1-0.316=0.684,33,33,是研究药物代谢的遗传变异和不同个体对药物反应的遗传基础的科学。,5.药物遗传学,33,酒精在体内的代谢过程主要分为两步反应,乙醇乙醛乙醛乙酸,乙醇脱氢酶（ADH),乙醛脱氢酶(ALDH),酒精中毒症状：心律加快全身发热面部或全身发红头疼、恶心、呕吐神志恍惚等,34,35,35,延边朝、汉族乙醇脱氢酶/乙醛脱氢酶（ADH/ALDH）群体调查结果：朝鲜族和汉族ADH缺乏频率q2=0即ADH酶都不缺乏ALDH酶缺乏汉族：49.5%朝鲜族：24.6%,36,免疫遗传学研究免疫现象的遗传本质和免疫应答过程基因调控的学科。应用范围：输血、组织和器官移植、新生儿溶血等器官移植的供受体选择：HLA配型,主要是HLA-A、B、C、D（4个）位点编码的六个抗原错配数直接影响器官移植成功率。,(组织相容性抗原),37,1,1,2,2,1,2,6p21,HLA-ABCDDRDPDQ,MHC基因,1,5,4,3,2,MHC基因在6号染色体上的分布,1,5,3,2,4,1,5,3,2,4,7,6,q,p,MHC基因,HLA,表达,38,首选同胞？首选父母？,*首选同卵双生子；,同胞中HLA完全不同的概率占25%,同胞中HLA一半相同的概率占50%,同胞中HLA完全相同的概率占25%,*再其次选同胞？,39,7.毒理遗传学用遗传学方法研究环境中导致遗传物质损伤的因素、作用机制和检出方法的科学。饮酒与吸烟是否能引起遗传物质损伤？微核试验证明：汹酒、吸烟（20只/天）都可以增加平均微核率，烟酒可损伤遗传物质。,40,微核：是指在细胞分裂后期，由于染色体断片或某整条染色体未随主核行动而滞留在细胞质中形成比主核小1/3以下的微小的核，称微核。,41,有丝分裂过程,间期,核膜,核仁,染色质,中心粒,前期,中期,后期,末期,赤道板,收缩环造成的分裂沟,染色体断片,微核,微核,42,8.肿瘤遗传学,是研究肿瘤的发生与遗传关系的科学。1971AlfredKnudson提出二次突变说。二次突变假说论点：一个正常细胞经过二次或二次以上的突变，就可以转化成恶性细胞.这个恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，产生优势克隆，就形成恶性肿瘤。,43,遗传性肿瘤产生的可能机制,第一次突变发生于生殖细胞，或由父母遗传而来，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，所以该发育成的个体实质都是潜在的癌前期细胞，第二次突变是随机发生在体细胞中，任何脏器体细胞发生第二次突变就转化为癌细胞，也就形成该器官的恶性肿瘤。如肝脏的肝细胞二次突变就发展为肝癌。,44,视网膜母细胞瘤,遗传性肿瘤与非遗传性肿瘤区别,遗传性肿瘤发生特点：早发多发家庭聚集非遗传性肿瘤发生特点：晚发单发散发,46,非遗传性肿瘤可能机制,第一次突变发生在某个成体的体细胞中，只影响到来自这个体细胞增殖的细胞克隆，使之成为癌前期细胞，如果在这个体细胞及其克隆发生第二次突变才可形成肿瘤。如：皮肤癌,47,视网膜母细胞瘤（RB）,生殖细胞的视网膜母细胞基因RB是抑癌基因。正常人为纯合子RBRB,生殖细胞突变,rb,RB,出生后每一个视网膜母细胞均带有突变的rb基因，但是杂合子RBrb，仍有抑癌功能，故表型正常。,一次突变,二次突变,体细胞突变,良性细胞,恶性细胞,视网膜母细胞瘤,增殖优势,48,48,9.人类行为遗传学用各种遗传学方法研究人类行为与遗传的关系,探讨行为在世代中的遗传规律的科学。例如：人类智力、智力低下、癫痫、精神分裂症、躁狂、抑郁等,49,人类行为与遗传的关系影响人类智力因素：1.环境因素20%2.遗传因素37%3.不明原因43%,智力：智力是一种综合认知方面的心里特征。它包括感知、记忆能力及观察力；抽象概括能力；创造力。,50,智商（IQ）,例如：一个男孩他的智龄为2岁，实际年龄为8岁。智商：IQ=2/8100%=25%,51,智商（IQ）200分制划分法（%）,高智能人群,天才IQ140,聪明非常超常智力IQ：120140超常智力IQ：110120,正常智力人群IQ：90110边缘智力人群IQ：7685,52,智力低下人群：IQ75,智力低下程度临床IQ智龄（岁）轻度智力低下鲁钝5574810中度智力低下痴愚405526重度智力低下白痴25402极重度智力低下白痴25%阳性Y（+）女性Y染色质出现率:05%阴性Y（-）男性Y染色质平均出现率：67%78%,Y染色质出现率及阳性判断,170,171,取材,口腔粘膜上皮细胞,羊水细胞（妊娠16周，10ml）,尿液脱落细胞（在幼儿不能配合时采用）,绒毛细胞（妊娠610周）,适应症,怀疑有性染色体异常的病人,两性畸形,胎儿性别鉴定（生育指导）,X、Y染色质临床检测及临床意义,171,推算下列性染色体组成,X染色质标本染色质标本,XY（46，XY）,结果,XX（46，XX）,X（45,X）,XXY(47,XXY）,XXX(47,XXX）,1号,2号,3号,4号,5号,172,第二节染色体在细胞分裂中的行为,173,174,一、细胞增殖周期,细胞周期(cellcycle)：细胞从上一次细胞分裂结束开始，到下一次细胞分裂结束为止所经历的全过程，简称细胞周期。,175,176,间期,分裂期（M期）：,前、中、后、末期,DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）,细胞周期,（一）细胞周期各时相的划分,176,177,Tc（周期时间)1822h,TG1=12h最长TS=68hTG2=12hTM=45min1h,细胞周期示意图,178,179,有丝分裂完成到DNA合成之前主要合成：RNA、蛋白质、酶类,1.RNA的合成：是细胞进入S期必备条件,（二）细胞周期各时期的特点,1.G1期（DNA合成前期）,实验：用RNA合成抑制剂（放线菌素D）作用小鼠L细胞或小鼠白血病L5178Y细胞，均能阻断细胞从G1期进入S期。,179,180,限制点（restrictionpoint,R点）：G1期细胞对胞内外调节细胞周期因素的敏感点，是不可逆转的限制点。在G1期染色质解螺旋，合成必要的RNA和蛋白质（或酶）的量达到一定阈值,G1期细胞才可以通过R点进入S期。,180,181,通过R点，始终保持旺盛的增殖活性；分化程度低，周期恒定；代谢水平高，对外界信号敏感。如：造血干细胞、上皮细胞、胚胎细胞、恶性肿瘤细胞等。,（1）继续增殖细胞：,G1期细胞有三种不同的增殖状态,181,182,暂不增生，长期停留在G1期；代谢水平低；在适宜条件下被激活为增生细胞。如：肝、肾、胰等。是肿瘤复发根源。,（2）暂不增殖细胞（G0期）：,如:人红细胞、角化细胞、神经元细胞等,（3）永不增殖细胞：无增生能力，始终停留在G1期，高度分化，直至衰老死亡。,182,183,S期：从DNA合成开始到DNA合成结束。DNA含量增加1倍（达到4倍，2n4n）。,S期的关键物质：S期激活因子、组蛋白、DNA复制相关的酶（DNA聚合酶、胸苷激酶）、中心粒,2.S期（DNA合成期）,DNA的复制是细胞增生的关键DNA的复制完成，M期才能出现阻断DNA的复制，M期推迟,183,184,G2期：DNA复制完成到有M期开始前,合成新的RNA和有丝分裂相关蛋白(微管蛋白构成有丝分裂器),3.G2期（DNA合成后期）,4.M期（有丝分裂期）,184,185,二、染色体在有丝分裂中的行为,高等真核生物细胞主要分裂方式。显著特征是含有有丝分裂器，能将染色体均匀分配到两个子细胞。保证遗传的稳定性。,185,186,细胞有丝分裂动态过程,186,1.前期染色质凝集，确定分裂极，核膜、核仁消失染色体向赤道面运动,187,188,2.中期染色体形态结构最典型！染色体凝集到最大程度，排列在赤道面上，形成赤道板，纺锤体形成。纺锤体中心体染色体,有丝分裂器,188,189,190,中期染色体,190,着丝粒,动粒,姐妹染色单体,191,192,着丝粒：为染色体成分，在着丝粒区将两条染色单体结合在一起。,动粒：附着在着丝粒两侧，由多种蛋白质组成的复合结构，电镜下呈板状或杯状，与染色体的移动有关。,姐妹染色单体：一条染色体的两条染色单体互称为姐妹染色单体。,192,3.后期,着丝粒纵裂，姐妹染色单体分离，移向细胞两极,193,194,后期姐妹染色单体分离,194,195,染色体达到两极,形成两个子细胞。特点：子细胞核形成，细胞质分裂、核膜与核仁重现。,4.末期,195,196,从后期末或末期初开始纺锤体微管趋于瓦解收缩环膜内陷分裂沟胞质分割为2部分2个子细胞,胞质分裂,196,197,有丝分裂过程,间期,前期,中期,后期,末期,赤道板,收缩环造成的分裂沟,动物细胞的有丝分裂,197,三、染色体在减数分裂中的行为,有性生殖生物在生殖细胞成熟过程中发生的特殊分裂方式。主要特征：染色体复制1次，细胞连续分裂2次细胞，配子中染色体数目减半（2nn），又称成熟分裂。,减数分裂(meiosis)：,生殖细胞在进入减数分裂前时，基本完成DNA复制（99.7%）,间期,（一）减数分裂过程（间期I、减数分裂I、间期II、减数分裂II1.减数分裂前间期（G1、S、G2）,198,199,生殖细胞成熟期进行的连续两次分裂（、）均包括前、中、后、末期,1.前期：时间最长，变化最复杂包括：细线期偶线期粗线期双线期终变期,1.减数分裂I（第一次减数分裂）,199,200,染色质开始凝集，呈单条细线状，端粒附着于核膜上，染色质纤维上可见许多染色粒结构。,细线期：,200,201,同源染色体配对联会形成联会复合体：二价体,偶线期：,同源染色体联会,201,202,同源染色体：形态、大小和遗传信息相似的两条染色体，一条来自父体，一条来自母体。,联会时同源染色体从若干不同部位的接触点开始配对，并沿长轴迅速扩展直至完全锁合，这个过程为联会。,202,203,侧生组分,中央组分,重组节,联会复合体（SC）：联会的同源染色体之间沿着纵轴方向形成的、进化上高度保守的一种蛋白复合结构称为联会复合体。,电镜下的单条带状结构,203,204,侧生组分：同源染色体的一部分。,重组节：位于联会复合体中央区，是蛋白质集合体。是一个多酶集合体，含有DNA重组酶。重组节的分布与交换分布基本吻合;重组节是与交换有关的结构。重组节数目=交叉数目,中央组分：是由非组蛋白质构成。,204,205,1.二价体四分体,2.非姐妹染色单体之间出现交叉、互换、重组！,粗线期,非姐妹染色单体：同源染色体的染色单体互称为非姐妹染色单体,205,206,双线期,1.联会复合体解体消失,2.同源染色体某些部分分离3.非姐妹染色单体的交叉逐渐端化,终变期,双线期,终变期,1.染色体高度浓缩，交叉端化现象明显,2.二价体均匀分散，适宜观察染色体形态3.核仁、核膜消失，纺锤体出现,207,2.中期,同源染色体排列在赤道面上,208,209,同源染色体分离，二分体移向两极,非同源染色体随机组合,3.后期,209,210,4.末期,染色体解聚为细丝状的染色质纤维，核膜重建、核仁形成，形成2个子细胞染色体数目减少一半（2nn）,210,(二)减数分裂间期,无DNA复制,(三)减数分裂II（第二次减数分裂）,1.前期：二分体凝集，纺锤体形成，核膜、核仁消失。,211,212,2.中期：二分体排列在赤道面，形成赤道板,212,213,3.后期：姐妹染色单体分离移向两极,213,214,4.末期染色体移至两极后，解旋、伸长、核膜核仁重新形成，胞质分裂，形成4个单倍体子细胞,214,215,小鼠睾丸生殖细胞减数分裂,终变期中期,215,216,（二）减数分裂的意义1.保证了后代染色体数目的稳定2.构成了配子的多样性总之，减数分裂是生物遗传与变异的细胞学基础，是保证遗传性状连续性、稳定性和生物个体多样性的根本机制。,217,第三节生殖细胞的发生,一、生殖细胞的发生是指精子和卵子的形成过程，也称配子的发生。,218,（一）精子的发生,增殖期：有丝分裂（2n)生长期：形成初级精母细胞（2n）成熟期：减数分裂（n）变形期：单倍体精子,219,220,46xy,46xy,46xy,46xy,46xy,46xy,46xy,46xy,23x,23y,23x,23x,23y,23y,精原细胞,初级精母细胞,次级精母细胞,精细胞,精子,减数分裂,精子的发生,增殖期,生长期,成熟期,变形期,220,（二）卵子的发生,增殖期：有丝分裂（2n)生长期：形成初级卵母细胞（2n）成熟期：减数分裂（n）,221,222,46xx,46xx,46xx,46xx,46xx,46xx,46xx,46xx,23x,23x,23x,23x,23x,23x,卵原细胞,初级卵母细胞,次级卵母细胞,卵细胞,第二极体,第一极体,卵子的发生,增殖期,生长期,成熟期,222,卵子发生中时相特性与临床意义：1.女性自出生时卵巢中初级卵母细胞处于前期双线期；2.性成熟后每个月才有一个初级卵母细胞完成第一次减数分裂，排卵时停止于第二次减数分裂中期。受精时，次级卵母细胞才完成第二次减数分裂，形成卵细胞。3.高龄妇女生育染色体异常患儿概率明显增高。,223,Dwon综合征发病率与母亲年龄关系,1520253035404550（年龄）,10.0,3.0,2.0,1.0,0.3,0.1,0.03,0.2,发病率,224,二、受精作用,225,第四节正常核型,大量实验研究证明，染色体是种的标志。各种生物的染色体数目和形态是恒定的。即同种生物的染色体数目和形态都相同，不同种生物则不同。因此，对人类染色体的识别，是依据正常人类染色体的固有形态特征和数目进行对照分析，这是确定和发现染色体异常和染色体畸变综合征的基本手段和诊断基础。,226,一、染色体的形态、类型,染色单体,次级缢痕,短臂（p）,长臂（q）,随体,常染色质区,端粒(异染色质区),随体柄(次级缢痕),着丝粒(初级缢痕),中期染色体结构,（一）染色体的形态,227,初级缢痕（主缢痕）：着丝粒所在部位染色体凹陷狭窄。次级缢痕（副缢痕）：有的染色体在长、短臂上还存在缩窄区或浅染区，称为副缢痕。随体：某些染色体短臂次缢痕末端有一末端膨大的球形结构，称为随体。,228,NOR：近端着丝粒染色体随体和短臂相连的柄部含有rDNA，可转录形成rRNA,与核仁形成有关，也称核仁组织者区。端粒（telomere）：染色体端部特化部位，由端粒DNA和端粒蛋白构成。功能:1.维持染色体结构稳定；2.保持各条染色体彼此不相粘接；3.有助于同源染色体配对和染色单体互换。,229,（二）人类染色体的类型：,230,二、核型分析核型（karyotype）：一个体细胞中的全部染色体称为核型。确切的说核型是指是一个体细胞内的全部染色体按其大小和形态特征排列所构成的图像。对这种图像进行分析称为核型分析。,231,核型描述：按国际标准，正常核型的描述包括两部分：第一部分为染色体总数，第二部分为性染色体组成，两者之间用“，”隔开:正常男性的核型：46，XY正常女性的核型：46，XX异常核型的描述除包括以上两部分外，还包括畸变情况，也是用“，”与前面部分隔开。,232,（一）非显带核型,丹佛(Denver)体制。规定每一条染色体可通过相对长度、臂率和着丝粒指数等三个参数予以识别；常染色体按长度递减的次序以122号编号，性染色体则称为X和Y。另外人类的46条染色体应根据长度递减顺序和着丝粒位置划分为7个易区分的组，即以字母AG表示7组染色体，并决定将副缢痕和随体作为识别染色体的辅助指标。,233,人类染色体核型特点,234,235,（二）显带核型1968年，Caspersson建立染色体显带技术。显带技术：用各种特殊的染色方法使染色体沿长轴显现出明暗或深浅交替带纹带（band）。带型：将人类24种染色体所显示各自特殊全部带纹，称为带型。,236,人类染色体的显带核型,237,带界标区,1,2,3,1.显带染色体的命名和书写,染色体号、臂号、区号、带号,238,2.常用的显带技术,（1）Q带：Q显带用芥子喹吖因或盐酸喹吖因等荧光染料对染色体标本进行染色，然后在荧光显微镜下进行观察。优点方法稳定，时间可达半年。对Y染色体的数目和结构分析具有特殊的价值。,239,（2）G显带：染色体标本用热、碱、蛋白酶等预处理后，再用Giemsa染色，可以显示出与Q带相似的带纹。在光学显微镜下，可见Q带亮带相应的部位，被Giemsa染成深带，而Q带暗带相应的部位被Giemsa染成浅带。这种显带技术称为G显带。G显带技术方法简单易行、廉价、带纹清晰，标本可长期保存，而且可在光学显微镜下观察，因而得到了广泛的应用，是目前进行染色体分析的常规带型。,240,241,正常男性染色体46,XY,正常女性染色体46，XX,G显带核型分析,242,（3）R显带：磷酸盐缓冲溶液中加热处理，所显示的带纹与G带的深、浅带带纹正好相反，称为R带，又称反带。G带浅带如果发生异常，不易发现和识别，而R显带技术可以将G带浅带显示出易于识别的深带，所以R显带对分析染色体G带浅带部位的结构改变有重要作用（染色体末端异常）。,243,人类1号染色体Q、G、R三种显带对比图,Q显带G显带G带和R带,244,染色体的结构性异染色质区深染。如着丝粒区、1、9、16号和Y染色体长臂远侧2/3区段染色。因而C带可用来分析染色体这些部位的改变。,（4）C显带,245,（5）T显带：未经处理，用Giemsa染色，可使染色体端粒端粒部位特异性染色。用来检测染色体末端结构异常。（6）N显带：用硝酸银染色，显示近端着丝粒染色体有活性的核仁组织区的显带技术。可用于分析rDNA的动态变化。,246,3.高分辨显带分裂中期一套单倍染色体一般显示320条带。70年代后期，采用细胞同步化方法和改进的显带技术，获得细胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到带纹更多的染色体，能显示550850条带，甚至2000条带以上。高分辨显带技术，对染色体的分析达到了亚带（subband）的水平。使我们能够确认那些更为微小的染色体结构改变了。,247,如10p12(320条带)亚带:10p12.1、10p12.2、10p12.3次亚带:10p12.31、10p12.32、10p12.33,248,第五节分子细胞遗传学,分子细胞遗传学是利用分子生物学的方法与手段在微细胞遗传学基础上探讨人类基因的座位与活动规律、染色体的亚微结构与微小畸变、遗传效应与疾病发生等问题的学科。它代表细胞遗传学的最新发展方向，这方面研究成果将有可能在基因与染色体之间架起一座桥梁。,249,一、荧光原位杂交,(fluorescenceinsituhybridization,FISH）1986年Pankel在原位杂交基础上，将放射性同位素标记改用非放射性同位素即荧光素标记探针而建立了技术。利用该技术，可以精确地把一DNA片段定位到某条染色体的特定区带上。,250,利用FISH技术诊断Down综合征,图示：利用21号染色体特异性探针对一位高龄妊娠妇女进行产前诊断，未培养的羊水细胞进行荧光原位杂交,显示所检测的细胞均有3个杂交信号,经选择性人工流产后确诊为Down综合征患儿。,251,二、引物原位标记,是将特异性寡核苷酸引物与已变性的DNA模板退火，然后在dNTP（其中一种脱氧核苷酸已标记）及TaqDNA聚合酶存在的条件下使引物延伸并被标记，由于这一反应体系中引物延伸将严格遵循碱基配对法则，从而保证了标记的特异性。有可能引物原位标记技术在检测染色体非整倍体的产前诊断中成为FISH的替代方法。,252,利用引物原位标记技术诊断18三体综合征,a:18号染色体引物特异性地标记未培养的正常羊水细胞间期核可见2个荧光信号；b:18三体综合征间期核可见3个荧光信号。,a,b,253,三、DNA纤维荧光原位杂交,该技术是新建立的可目视的高分辨基因组制图技术。DNAfiber-FISH的杂交及检测步骤基本与中期染色体或早中期染色体的FISH相同，但与FISH技术相比，其分辨率更高。因此，DNAfiber-FISH技术主要应用在人类基因组物理制图、染色质结构分析，以及染色体病、肿瘤和某些遗传性疾病的分析研究上。,254,四、比较基因组杂交,该技术是在基因组水平上对染色体变异部位的检测与定位相结合，进行准确的定量定位分析，并且不需要细胞培养，特别适用于恶性肿瘤获得性染色体结构异常的研究。,255,比较基因组杂交应用范畴,可在基因组水平上对染色体变异部位进行准确的定量定位分析；不需要细胞培养可对肿瘤基因组DNA的拷贝数进行定性分析与定量分析；对细胞遗传学难以判断的肿瘤染色体的某些成分（如双微体、标记染色体）的来源进行鉴定；快速检出染色体三体性、单体性和部分染色体大片段重复的拷贝数变化，有利于对先天畸形、自然流产等疾病进行快速诊断。,256,五、染色体涂染,是将FISH技术和染色体原位抑制杂交技术结合，以染色体特异性DNA库为探针，以不同荧光染料涂染整条染色体或染色体特异区段的一种技术。,257,9号染色体短臂完全重复,258,小结1.染色质的化学组成和染色体的包装过程；2.Lyon假说的内容；3.生殖细胞减数分裂意义；4.配子发生的过程；5.染色体的显带技术种类及显带特征；7.概念：核小体、常染色质、异染色质、减数分裂、核型、联会复合体、同源染色体、姐妹染色单体、非姐妹染色单体。,259,单基因遗传病(monogenicdisease)：是指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔分离定律。等位基因(alleles)：在一对同源染色体的相同位置上的基因，它们控制同一相对性状。如：基因A和a。,第五章单基因病,260,单基因病的遗传方式,常染色体遗传病,常染色体显性遗传病（AD）,性连锁遗传病线粒体遗传病,X连锁遗传病,Y连锁遗传（YL),常染色体隐性遗传病（AR）,X连锁显性遗传病,X连锁隐性遗传病,261,262,家系3,家系2,AD,XD,XR,YL,系谱（pedigree）：是指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。先证者：是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,第一节系谱与系谱分析,263,系谱中常用的符号,264,常染色体显性遗传病（AD）：常染色体1-22号上显性致病基因控制的疾病，其传递方式是显性的，称为常染色体显性遗传病。A为显性基因a为隐性基因Aa为杂合子，可能出现不同的表现形式,第二节常染色体显性遗传病,265,AD病的类型：一、完全显性遗传：杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同的AD遗传方式。,例如：短指症(2q35)家族性结肠息肉症(5q22.2)软骨发育不全等(4p16.3),266,软骨发育不全症,267,短指症是一种典型的常染色体完全显性遗传病短指症的基因（2q35)为显性致病基因B；正常指为隐性基因b短指症患者的基因型应为BB或Bb，这两种患者在表现型上不能完全区分，但实际上绝大多数患者的基因型为Bb。B出现的频率为1/1000-1/100。BB出现的频率为1/1000000-1/10000。,268,短指症患者与正常人婚配图解,设：致病基因为B,正常基因为b，则短指症患者的基因型为BB/Bb（常见的基因型），正常人为bb。,正常人,患者,Bb,bb,亲代表型,生殖细胞,b,b,B,Bb,bb,基因型,子代表型,子代基因型,患者,正常人,比例1/21/2,1,1,2,2,269,AD病系谱特点：1.患者的双亲之一是患者，但多为杂合子，患者的同胞约有1/2的可能性为患者；2.致病基因位于常染色体上，与性别无关，男女患病的机会均等；3.连续传递；4.双亲无病子女一般无病(排除新发生的突变)。,56,270,二、不完全显性或半显性遗传：杂合子在表型上介于纯合显性和纯合隐性之间的遗传方式。如：PTC尝味能力纯合子TT：能尝出较低浓度的苦味；杂合子Tt：能尝出较高浓度的苦味；纯合子tt：不能尝出苦味。,271,三、共显性遗传是指一对等位基因在杂合体中，两个基因的作用都表达出来，不存在显性和隐性的区别，这种遗传方式称为共显性遗传。例如：ABO血型是受一组复等位基因控制,位于9q34位点，可以形成四种血型:A型、B型、AB型、O型，其中的AB血型(基因型：IAIB)为共显性。,272,复等位基因(multiplealleles:一对基因座上在群体中有三个或三个以上的等位基因,而每个个体只有其中任何两个等位基因。它们来源一个基因位点所发生多次独立突变，是基因突变多向性的表现。ABO血型基因定位:9q34一组复定位基因:IA、IB、i,273,ABO血型的特点,血型红细胞表面天然抗体,AAIAIA；IAiBBIBIB；IBiABA,BIAIBO、ii,抗原,基因型,274,双亲与子女之间ABO血型遗传的关系,AAA,OB,ABAOA,OB,ABABA,B,AB,OAABA,B,ABOBBB,OA,ABBOB,OA,ABBABA,B,ABOABOA,BAB,OABABA,B,ABO,双亲的血型,子女中可能有的血型不可能有的血型,275,AOIAiiiIAiiIAiiiA血型O血型,根据双亲血型推算子女可能有的血型的方法,亲代血型,亲代基因型,子代基因型,子代血型,276,四、不规则显性在AD遗传中,杂合子Aa在不同的条件下,有的表现显性性状,也有的表现隐性性状,或虽表现显性性状,但表现度不同,使显性性状的传递不规则,称不规则显性遗传.外显率：是指一定基因的个体在特定的环境中形成相应表型的比例，用%来表示。,277,100%：完全外显80%-90%：外显率高10%-20%：外显率低,278,279,一个多指症的系谱,279,表现度：是指具有一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。成骨发育不全患者,蓝色巩膜多发性骨折传导性耳聋,280,外显率和表现度区别：外显率和表现度是两个不同的概念，其根本区别在于前者是说明基因是否表达,后者说明的是在表达的前提下表达的程度不同。这两种情况在某些显性性状或遗传病同时存在。,不规则显性出现的原因：由于主基因在形成相应性状的过程中,既要受到其他基因(基因环境或遗传背景)的制约,也要受外界环境(物理化学因素营养条件等)的影响。,281,五、延迟显性遗传有一些AD遗传病,杂合子Aa在生命的早期,致病基因的作用并不表达,到一定年龄后,致病基因的作用才表达出来,这种情况称为延迟显性遗传。如遗传性小脑共济失调，35-40岁以后才发病。,六、从性显性遗传杂合体Aa显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。如早秃：男性杂合体Bb,35岁即可出现早秃，而女性则不会。女性中只有纯合体BB才出现早秃，因此,男性早秃明显多于女性。,282,常染色体隐性遗传（AR）:一种疾病的致病基因位于常染色体上，基因性状为是隐性的，即纯合子时才发病，这种遗传方式为常染色体隐性遗传。AA：正常人基因型Aa：杂合子基因型aa：患者基因型携带者：表型正常而带有致病基因的杂合子。例如：先天聋哑、白化病,第三节常染色体隐性遗传病,283,一、常染色体隐性遗传病的特点,Aa,亲代表型,生殖细胞,a,a,A,Aa,aa,基因型,子代表型,子代基因型,患者,正常人,比例1/42/31/4,1,2,携带者,携带者,Aa,1,2,3,4,A,AA,Aa,携带者,284,先天性聋哑的系谱,AR病系谱特点：1.患者的双亲表型正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性为1/4，患儿正常同胞中有2/3为携带者。2.致病基因位于常染色体，发病与性别无关，男女发病均等。3.不连续传递，有散发现象；4.近亲结婚子女发病风险比非近亲结婚子女发病风险高。,285,机制：一对有亲缘关系夫妇，因其基因型相似度高（可能从共同祖先得到相同的基因），当他们都是携带者时，子女中容易出现隐性基因纯合体。例如：两位发音和听力正常的一对表兄妹结婚，却生了一个先天聋哑的患儿，为什么？,二、近亲结婚与亲缘系数,近亲结婚：通常将3-4代内有共同祖先的一些个称为近亲，近亲个体之间的婚配称为近亲结婚，或称为近亲婚配。,286,亲缘系数：是指具有共同祖先的两个人在某一位点上有相同基因的概率，称为亲缘系数。亲缘系数用r表示。A和B无亲缘关系：r=0；一卵双生：r=1一级亲属（父母、同胞、子女）：r=1/2二级亲属（祖父母/外祖父母、叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥、孙子女/外孙子女）：r=1/4三级亲属（曾祖父母/外曾祖父母、曾孙子女/外曾孙子女、表兄妹之间，堂兄妹间）：r=1/8,287,概率两个定理1.加法定理:两个相斥事件的总概率是各自概率的和。即P=P1+P22.乘法定理:两各独立事件的共同概率是各自概率乘积。即P=P1P2,概率：是指一种事物随机发生可能性的大小。,288,一个母亲,生男孩概率P1=1/2,生女孩P2=1/2,总概率为P=P1+P2=1,互为相斥事件的总概率用加法,两个母亲,同时生男孩共同概率P=1/21/2=1/4,同时生女孩P=1/21/2=1/4,两个独立事件共同概率用乘法,概率在遗传学上的应用,产房中母亲生男孩和女孩概率,共同概率为P=P1P2=1/4,289,三、AR后代再发风险估计,假设：基因A的频率为p，其等位基因a的频率为q则p+q=1（p+q)2=p2+2pq+q2=1遗传学含义：基因型AA频率是p2AA=p2基因型Aa频率是2pq（群体携带者频率）Aa=2pq基因型aa频率是q2（群体发病率）aa=q2,则致病基因q=,290,群体中携带者（Aa）频率2pq2q（p1),则aa=q2=发病率=,AR病，患者的基因型：aa,致病基因（a）频率q=,发病率,291,例题1调查某一地区的人群中白化病的发病率为1/10000，试计算（a）频率。,群体中携带者频率=2pq2q=1/50,致病基因q=,1/100,该病的发病率为q2=1/10000,292,293,P=P1P21/4,AR病后代再发风险估计,P1：父亲携带者概率P2：母亲携带者概率,293,294,例题2:调查某一地区的10000人中，发现先天聋哑患者4人。试计算：（1）致病基因频率（2）携带者频率；（3）婚后子女发病风险:9和10；3和4；1和2；5和6,1,294,（1）致病基因频率q=发病率=4/10000=1/50（2）携带者频率=2q=1/25（3）婚后子女发病风险？9和109携带者频率=2/31/2=1/310携带者频率=群体携带者频率=1/25910P9101/4=1/31/251/4=1/300,295,296,3和43携带者频率=2/34携带者频率=群体携带者频率=1/2534=P3P41/4=2/31/251/4=1/150,296,297,1和21携带者频率=群体携带者频率=1/252携带者频率=112P1P21/4=1/2511/4=1/1005和65携带者频率=2/31/2=1/36携带者频率=群体携带者频率=1/2556P5P61/4=1/31/251/4=1/300,297,298,第四节性连锁遗传病,299,性连锁遗传(sex-linkedinheritance,SL)：是指控制某些性状或疾病的基因位于性染色体(X或Y染色体)上，这些基因可随性染色体向后代传递，使相应性状或疾病的遗传与性别有关，这种遗传方式称为性连锁遗传。包括:1.X连锁显性遗传病2.X连锁隐性遗传病3.Y连锁遗传病,一、X连锁显性遗传病（XD）,如果一种疾病的基因位于X染色体上，且基因性质为显性的，其所控制的疾病称为X性连锁显性遗传病。目前发现XD病仅有十几种如：慢性遗传性肾炎、抗维生素D性佝偻病、尿崩症(占该病的1-5%)等。,300,301,半合子(hemizygote)：男性只有一条X染色体，Y染色体过于短小，缺乏相应的等位基因，称为半合子。,*男性的X染色体上只要有致病基因就发病!,301,302,XAXa,XAY,XaY,XAXa,302,303,女性(XX),男性(XY),XD病遗传特点:,基因型表现型,XRY患者(病情重)XrY正常,XRXR患者(病情重)XRXr患者(病情轻）XrXr正常,设：XD病的致病基因为显性（XR）,304,抗维生素D性佝偻病女患者与正常男性婚配,XRXr,XrY,XRXrXrXr,XRYXrY,患者正常,女儿,儿子,患者正常,305,抗维生素D性佝偻病男患者与正常女性,306,I,1,12345678910,123456,2,II,III,一个抗维生素D性佝偻病的系谱,XD病系谱特点：1.女患多于男患,约两倍,前者病情轻；2.男患后代女儿均发病，儿子均正常；3.女患后代儿、女各1/2发病；4.连续传递；5.患者的双亲中必有一名是该病的患者。,307,抗维生素D性佝偻病又称家族性低磷酸血症性佝偻病肾小管对磷的重吸收障碍,肠道吸收钙、磷不良，造成低磷酸盐血症,导致骨发育障碍的遗传学代谢性骨病。,308,典型临床症状：最早症状“O”形腿或“X”型腿(2岁前发病)出现肋串珠和郝氏沟(较少)肌张力低下(常见)骨畸形和多发性骨折，骨疼，身材矮小,出牙晚，牙易脱落且不易再生。治疗：联合使用大剂量维生素D和磷酸盐。,309,抗维生素D性佝偻病临床症状,患儿牙质差,易脱落,不再生,患儿的“O”形腿,310,二、X连锁隐性遗传病（XR）,如果一种疾病的基因位于X染色体上，且基因性质为隐性的，其所控制的疾病称为X性连锁隐性遗传病。,如：血友病A、红绿色盲、先天性眼球