J-甲磺酸奥希替尼片 审评报告

第 1 页/共 28 页 JXHS1700005-6 国家食品药品监督管理总局药品审评中心国家食品药品监督管理总局药品审评中心 2017 年年 6 月月 第 2 页/共 28 页 一、基本信息 . 4 （一)申请人信息 . 4 （二）基本情况 . 4 （三）审评程序及审评与审核人员信息(略) . 5 （四）审评经过 . 5 （五）其他（无） . 6 二、 核查及检验情况 . 6 （一）研制现场核查情况 . 6 （二）样品检验情况 . 6 （三） 申请人申报剂型 GMP 证书的情况 . 6 三、综合审评意见 . 6 （一）适应症 . 6 （二）药理毒理评价 . 9 （三）药学评价（略） . 9 （四）支持上市申请的关键性临床数据及评价 . 9 1、注册临床试验汇总及概述 . 9 2、临床药理学评价 . 10 3、有效性评价 . 11 4、安全性评价 . 13 5、获益与风险评估 . 16 (五)评价过程中发现的主要问题及处理 . 17 第 3 页/共 28 页 四、三合一审评情况 . 20 （一）生产现场检查情况 . 20 （二） 抽样检验情况 . 20 （三）临床试验数据核查情况 . 20 （四）遗留问题的解决情况. 22 （五）技术审评的总体评价. 22 五、技术审评意见 . 27 （一）技术结论 . 27 （三）上市后风险控制 . 27 （四）提请注册司关注的相关问题(略) . 28 第 4 页/共 28 页 批准日期：批准日期：2017 年年 3 月月 22 日日 批准文号：批准文号：H20170166 H20170167 甲磺酸奥希替尼片（JXHS1700005-6） 申请上市技术审评报告 一、基本信息一、基本信息 （一（一)申请人信息申请人信息 名称名称 地址地址 生产企业生产企业 AstraZeneca AB Gartunavagen, SE-151 85 Sodertalje, Sweden （二）基本情况（二）基本情况 通用名 甲磺酸奥希替尼片 英文名 Osimertinib Mesylate Tablets 剂型及规格 片剂。40mg，80mg。 适应症 本品适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中时或治疗后出 现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌 （NSCLC）成人患者的治疗。 受理的注册分类 化学药品 5.1 完成的临床试验期期期 第 5 页/共 28 页 内容 其他： 临床试验的合规 性 临床试验批件号：2017L00209、210 伦理审查批件：有无 知情同意书：有无 特殊审批 是 否 优先审评 是 否 （三）审评程序及审评与审核人员信息（三）审评程序及审评与审核人员信息(略) （四）审评经过（四）审评经过 总局受理日期：2017 年 1 月 24 日 药审中心承办日期：2017 年 2 月 3 日 召开会议情况： 序号序号 会议名称会议名称 会议时间会议时间 1 Pre-NDA 沟通交流会议 2016 年 6 月 21 日 2016年6 月21 日的Pre-NDA沟通交流会议同意申请人使用已完 成的国际多中心临床试验数据提交 NDA 申请。 2016年8月25日本品申请人依据国际多中心数据申报进口注册, 受理号 JXHL1600100/101，按优先审评程序审评。2017 年 1 月获得 审批意见通知件（批件号：2017L00209、210），同意以国际多中心 数据支持进口注册，同意免做进口注册试验。 2017 年 1 月 9 日至 15 日进行了临床研究数据核查。 2 月 21 日转 来核查报告。 第 6 页/共 28 页 2017 年 1 月 24 日按程序提交进口注册申请。 2017 年 3 月 3 日列入优先审评。 2017 年 3 月 8 日完成技术审评。3 月 9 日送局审批。 （五）其他（无）（五）其他（无） 二、二、 核查及检验情况核查及检验情况 （一）（一）研制研制现场核查情况现场核查情况 不适用 （二）样品检验情况（二）样品检验情况 中检院委托上海市食品药品检验所对质量标准进行了复核，标准 编号为 JX20160397，两个规格各三批样品检验符合规定 （三）（三） 申请人申报剂型申请人申报剂型 GMP 证书的证书的情况情况 不适用（制剂生产厂为 AstraZeneca AB G rtunav gen SE-151 85 S dert lje SWEDEN）。 三、综合审评意见三、综合审评意见 （一）适应症（一）适应症 本品特点本品特点 甲磺酸奥希替尼(Osimertinib, AZD9291)是一种可口服、 不可逆的 针对表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变型或T790M耐药突变型的 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与某些突变形式的 第 7 页/共 28 页 EGFR（T790M、L858R和外显子19缺失）以低于野生型EGFR大约9 倍的浓度不可逆结合。 制剂剂型为片剂， 共2个规格： 40mg和80mg 。 申请申请适应症适应症 本品适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制 剂 （TKI） 治疗中或治疗后出现疾病进展， 并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成 人患者的治疗。 国内外研究和上市情况国内外研究和上市情况 甲磺酸奥希替尼片(商品名 TAGRISSO)由阿斯利康公司研制开 发，于 2015 年 11 月 13 日在美国获得全球首次批准，截止 2016 年 12 月，奥希替尼已在全球包括美国、欧盟、日本、加拿大、澳大利 亚、韩国、日本、台湾、香港等 40 个国家或地区获得上市批准。美 国批准适应症为“治疗 EGFRT790M 突变阳性 （经 FDA 批准的检测方 法测定） 并且在接受 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展的转移 性非小细胞肺癌（NSCLC）患者”。欧盟批准适应症为“治疗局部晚期 或转移性表皮生长因子受体（EGFR）T790M 突变阳性非小细胞肺癌 （NSCLC）成人患者”。 剂量为 80mg 每日一次。 在中国， 奥希替尼递交并获得批准了多项肺癌的国际多中心临床 试验。截至 2017 年 1 月 20 日，在中国开展的临床试验总结如下表。 受理号 临床研究 获批日 期 患者数 目前进展 JXHL1400177/178 AURA 17 （亚太 II 2015 年 7 月 15 171 例 二 线患者接受 主要疗效终点(ORR 及 安全性，DCO1 第 8 页/共 28 页 期） 日 奥希替尼 80 mg 治疗 （在中国大 陆招募 148 例患者） 2016.03.04)分析已完 成并递交；中期分析 （PFS 及安全性， DCO2 2016.11.04）数 据已在12月23日锁定 数据库， 数据分析进行 中； 受试者持续随访中 JXHL1400177/178 AURA 18 （中国 I 期 PK） 2015 年 7 月 15 日 31 例患者 （40 mg 剂 量组 15 例 患者，80 mg 剂量组 16 例患者） 主要疗效终点分析 （PK）已完成并递 交 ；最终分析（安全 性随访）数据已在 12 月 8 日锁定数据库； 数 据分析进行中； 受试者 随访中 JXHL1400204/205 AURA 3 （全球 III 期关键性 IMCT，二 线） 2015 年 7 月 15 日 419 名患者 随机入组， 其中 48 例 为中国患 者，占 11.5% 中国患者主要疗效终 点分析（PFS）数据库 已锁定， 数据分析进行 中， 预计于今年上半年 递交临床试验报告 JXHL1400292/293 FLAURA （全球 III 期关键性 IMCT，一 线，双盲） 2015 年 11 月 13 日 共有 673 名 患者随机入 组本研究， 其中 136 例 为中国患 者，占 20.2% 研究患者均在治疗随 访中， 仍未达到主要疗 效终点 JXHL1500188/189 ADAURA2016 年全球计划入受试者入组进行中 第 9 页/共 28 页 （全球 III 期关键性 IMCT，辅 助疗法， 双 盲） 4 月 21 日 组 700 例患 者，预计至 少有 120 例 中国患者竞 争入组。目 前已随机入 组 4 例 JXHL1500193/194 ASTRIS （真实世 界治疗研 究，全球 IMCT） 2016 年 5 月 12 日 中国计划入 组 2000 例， 目前已筛选 675 例，入 组接受治疗 278 例 受试者入组进行中 （二）药理毒理评价（二）药理毒理评价 本品此次提交的药理毒理资料的信息与以前申请临床试验提交 的药理毒理资料的信息相同，支持本次申请，药理毒理审评通过。 （三）药学评价（略）（三）药学评价（略） （四）支持上市申请的关键性临床数据及评价（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价 1、注册临床试验汇总及概述注册临床试验汇总及概述 支持本次申请适应证的主要临床安全有效性数据来自全球开展 AURA 扩展期研究 AURAext（D5160C00001 的期部分，n=201）、 AURA2 （D5160C00002,n=210） 和亚太开展的 AURA17 研究 （n=171， 第 10 页/共 28 页 包括中国患者 148 例），这些均为单臂试验。随机对照全球研究 AURA3（n=419,包括 48 例中国患者）提供了进一步与化疗比较的安 全有效性数据，国外 I 期研究 AURA 提供了其剂量探索和初步疗效 及安全性支持数据 （n=253,包括 63 例接受了 80mg qd 剂量的患者） 。 另外也在中国开展了一项 I 期研究 AURA18（n=31），收集了中国患 者不同剂量的耐受和 PK 数据。 2、临床药理学评价临床药理学评价 研究 AURA18是一项评估既往接受过 EGFR-TKI 治疗后疾病进展 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国患者口服给予 2 个剂量水平 （40mg 和 80mg）Osimertinib 的安全性、耐受性、药代动力学和初步 抗肿瘤活性的开放性、两阶段（阶段 A 和阶段 B）、I 期研究。 本研究中单次和多次给药后观察到Osimertinib暴露量（40mg 80mg）大致与给药剂量成正比增加。Osimertinib具有低中等表观清 除率（单次给药后14.18L/小时以及稳态时15.33L/小时），分布广泛 （1113L）。 单次给药后，40mg队列和80mg队列中Osimertinib血药浓度达峰时 间的中位数分别为4.00小时和3.93小时。单次给药后，Osimertinib的 半衰期大约为40小时。由于相对短暂的120小时（3倍Osimertinib或 其代谢产物AZ5104/AZ7550半衰期）采样时间，许多患者无法精确测 定半衰期，获得平均半衰期值可能低估真实的人群平均值。 多次给药后（第2周期第1天），40mg和80mg剂量水平时 Osimertinib稳态时血药浓度达峰时间（tss,max）中位数（范围）分别 第 11 页/共 28 页 为5.96（3.88-23.5）小时和4.0（1.50-6.00）小时。在多次给药后可以 观察到Osimertinib的蓄积作用。根据Osimertinib半衰期平均数大约40 小时，预期每日1次给药89天后达到稳态。实际观测Osimertinib谷 浓度水平表明通常在给药第15天时达到稳态， 观察到暴露量蓄积为单 次给药时的大约3.3倍以及稳态时 （第2周期，第1天）平坦的药代动 力学特征。因此，Osimertinib的有效血药浓度可以维持整个给药间隔 期。 定量检测血浆中两个活性代谢产物AZ5104和AZ7550，稳态时两 者都显示类似于Osimertinib的平坦药代动力学特征，各自以大约稳态 时Osimertinib暴露量的12%15%循环。 总体上来自中国大陆的中国 患者药代动力学数据与以前在全球AURA研究中观察到的一致，并在 变异范围内。 根据中国、亚洲和非亚洲患者的单次给药药代动力学数据进行的 药代动力学参数比较表明药代动力学参数相似。同样，对于 40 mg 和 80 mg 剂量，在中国、亚洲和非亚洲患者中稳态时的药代动力学参数 相似。40 mg 剂量的结果比较显示，中国、亚洲和非亚洲患者的药代 动力学相似，在 80 mg 剂量，中国患者的稳态 AUCss 和 Css,max 略 低于其他亚洲和非亚洲患者（下降约 15），其他 PK 参数相似。但 是，暴露量差异较小，而且在变异性范围内，不具有临床意义。 3、有效性有效性评价评价 支持本次申请的主要有效性数据来自亚太开展的 AURA17 研 究（n=171，包括中国患者 148 例）。国外开展 AURA 扩展期研 第 12 页/共 28 页 究 AURAext（D5160C00001 的期部分，n=201）、AURA2 （D5160C00002,n=210）提供了支持证据。 全球 AURAex 和 AURA2 是在患有 EGFR T790M 突变阳性的 肺癌且既往全身治疗 （包括一种 EGFR-TKI） 出现进展的患者中进 行了两项单臂、开放式期临床研究。所有患者都要求为经中心 实验室 EGFR 突变检测为 EGFR T790M 突变阳性的 NSCLC。 所有 患者接受奥希替尼 80mg 每日一次的剂量。 主要疗效终点均为基于 盲态独立中心审核（BICR）根据 RECIST v1.1 评价的客观缓解率 （ORR）。次要疗效终点包括：缓解持续时间（DoR）、疾病控 制率 （DCR） 和无进展生存期 （PFS） 。 亚太 AURA17 研究与 AUR2 研究设计完全一致。该研究中大部分患 者86.5%，148 例患者 来自中国。 在有效性上， 在 3 项单臂期研究中， BICR 确认的 ORR 都 很高；全球期研究合并人群中，根据 398 例可评价 EGFR T790M 突变阳性患者中有 263 例缓解，ORR 为 66.1%（95%置信 区间CI：61.2，70.7）。在 AURA17 研究中，根据 166 例可评 价患者中有100例缓解， ORR 为 60.2% （95% CI： 52.4%， 67.7%） 。 在全部 3 项期研究中，不管治疗数或其他人口统计学和疾病特 点如何， BICR 和研究者评估分析中都观察到较高的 ORR。 该客 观缓解水平明显优于化疗， 当前常用二线和三线化疗的 ORR 分布 为 20-30%和10%。并且 BICR 评估的疾病控制率也较高，全球 性期研究合并人群 （91.0%95% CI： 87.7%， 93.6%） 和 AURA17 第 13 页/共 28 页 （88.0% 95% CI：82.0%，92.5%）相当。AURA 研究期部分 接受奥希替尼 80 mg 剂量治疗的 63 例 EGFR T790M 突变阳性患 者（60 例通过 BICR 评估为可评价疗效），由 BICR 评估的数据 也证明了缓解的持久性。 另外， 在全球汇总的 II 期研究数据显示， 在脑转移患者也观察到超过 50%的客观缓解率， 疾病控制率 92%， 提示对脑转移患者疗效可观。综合来看，奥希替尼疗效数据显示 其在很大比例的患者有持续缓解，较当前标准治疗含铂双药联合 化疗明显改善。总体上，AURA17 研究中国患者（148/17186.5% 例）疗效数据与全球性期研究的疗效数据高度一致，可确认中 国患者从奥希替尼治疗中取得的临床获益，且与世界其他地区患 者相似。对中国人、亚洲人、非亚洲人的 PK 数据（单次给药和 稳态数据）对比表明，80mg 每天 1 次剂量的 PK 参数相似。 4、安全性评价、安全性评价 奥希替尼 80 mg 每日 1 次耐受良好，减量和停药率低。接受 奥希替尼治疗患者最常报告的 AE 与 EGFR-TKI 药物的预期特征 一致。报告的大部分不良事件（AE）为 轻到中度。AURA17 研 究中奥希替尼的安全性在性质上与全球性期研究汇总数据相似， 在 AURA17 研究未发现新的安全性结果。AURA17 中报告的 AE 绝大部分发生率与全球性期研究相似或更低。全球性期研究 中，最常见的事件为：低级别腹泻、皮疹、皮肤干燥和甲沟炎。 AURA17 中观察的结果性质相似。在全球性期研究 AURAex 和 AURA2 中腹泻（42%）和皮疹（41%）为最常报告的药物不良反 第 14 页/共 28 页 应（ADR），在 AURA 17 中中腹泻（29%）和皮疹（20%），也为 最常报告的药物不良反应。在 AURA17 研究中，发生频率高于全 球性 II 期研究的 AE 仅包括咳嗽、白细胞减少症和白细胞计数 （WBC）下降。AURA17 研究的实验室检查值评估与全球性 II 期 研究高度一致。 AURA17 中特别关注的安全性事件与全球性期研究一致， 未发现有意义的新的安全性结果。对于 ILD 或 ILD 样不良反应， 全球性期研究中，2.7%（11/411 例）接受奥希替尼治疗的患者 发生 ILD 或 ILD 样 AE； AURA17 中 1.8% （3/171） 患者发生 ILD 或 ILD 样不良反应。在既往 EGFR-TKI 报道的 ILD 发生率范围 内。并且，由于 EGFR-TKI 类药物的广泛使用，目前临床也积累 了较多 ILD 的防治经验，对该类不良事件的风险可控。同时，在 对药物的耐受性上，AURA 17 研究中，CTCAE 3 级以上不良事件 的发生率为 14%，因药物不良反减量和停药率很低，在以每日 80 mg 的方案接受本品治疗的患者中，因 ADR 减量的患者占 0.6%； 因为不良反应或实验室检查异常而提前停药占 1.2%。对于全球和 亚太地区的 3 个 II 期试验，针对于每项 MedDRA SOC，3-4 级 CTCAE 的频率都在 5%以下，最高为在 AURA 扩展研究（II 期） 和 AURA 2 研究中报道，为中性粒细胞减少，发生率为 3.4%。在 AURA 17 中腹泻、皮疹和间质性肺病 3-4 级 CTCAE 的频率均为 0。对于中国患者的 I 期 AURA 18 试验中在 31 例患者中有 3 例 （9.7%）发生至少 1 例 CTCAE 3 级 AE，包括腹泻、急性胰腺 第 15 页/共 28 页 炎、 感染性肺炎和低钾血症， 所有 AE 都为 3 级； 其中 2 例 （6.5%） 患者发生的 CTCAE 3 级或以上 AE 经研究者评估认为可能与研究 治疗存在因果关系；3 例（9.7%）患者发生严重不良事件（脑水 肿、急性胰腺炎和胸腔积液），患者都来自 80mg 剂量组，研究 者认为没有任何 SAE 与研究治疗有关， 没有任何死亡结果不良事 件，没有发生任何间质性肺病、心脏反应（包括没有任何心肌病 或有意义的左室射血分数改变以及 QT 间期延长/心律紊乱）或眼 睛反应。总之，在中国研究中发现的耐受性相对较好，可能也与 样本量相对小有关。 本品申报时正在进行与化疗比较的随机对照 III 期临床试验。审 评时也要求申办方回顾了所有奥希替尼单药治疗的临床试验中，有 EGFR 突变阳性的 NSCLC 且经过 EGFR TKI 治疗的 1448 位患者的安 全性数据，重点关注快递出现进展和死亡的病例的安全性。奥希替尼 组在 3 个月内（从首剂/随机化日期起=90 天）有 47/1448（3.2%） 例患者死亡，化疗组有 8/140（5.7%）例患者死亡。确认死亡发生率 低且主要是死亡原因是由于疾病进展， 研究者认为大多数死亡只与研 究的疾病有关： 奥希替尼组 36/47 （76.6%） 例患者 vs. 化疗组 6/8 （75%） 例患者。在回顾总结的资料中一位韩国研究者报告了一例史蒂文斯- 约翰逊综合征（SJS）严重不良事件，具体为 55 岁男性患者，从 2016 年 10 月 11 日起接受 Savolitinib 600 mg QD 和奥希替尼 80 mg QD 治 疗， 2016 年 10 月 25 日因 SJS 症状皮疹加重出现大疱样改变、 肾衰、 肝功指标升高、 中度左心室功能不全和右心室心肌收缩性下降和肺动 第 16 页/共 28 页 脉高压、DIC、横纹肌溶解和休克（BP 70/43 mmHg）而转入 ICU， 之后一直在使用抗生素，其它治疗包括透析、甾体类药物、球蛋白、 血浆置换、冷沉淀物、呼吸机和血管升压类药物，而在 2016 年 11 月 04 日，研究者确认患者病情在改善中，从 2016 年 10 月 24 日起，不 再接受 Savolitinib 治疗，奥希替尼也在同一天暂停使用。患者的 SJS 尚未痊愈。目前尚难判断 SJS 与奥希替尼的相关性，因同时也合并使 用 Savolitinib。 5、获益与风险评估获益与风险评估 根据此次提交的临床数据， 奥希替尼 80 mg 每日 1 次口服对拟申 请的适应证有明确的作用机制和疗效预测因子， 比目前常规单药或双 药化疗更有效，安全性和耐受性更有利，具有明确的受益人群和良好 的获益/风险特点。作为本次申报主要依据的亚太地区期研究 （AURA17）大部分为中国患者，和全球性期研究的疗效和安全性 数据一致，非中国患者(高加索人、非日本亚裔和日本人)和中国患者 （AURA18）的 PK 数据也相当。这些数据可支持奥希替尼在中国 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患者的使用。新增的全球随机对照 III 期研究的数据提供了进一步确证性依据。 需要注意的是，尽管本品耐受性相对现有化疗有优势，但本品临 床中观察到的主要不良反应为与作用机制相关的腹泻和皮疹， 发生率 高，临床广泛应用条件下仍需要特别的注意和管控，并需研究危及生 命的严重腹泻、 皮疹、 间质性肺病及 QT 间期延长/心律紊乱等的高危 第 17 页/共 28 页 因素， 发现罕见的不良反应如 SJS 及防治措施， 及时更新安全性信息。 建议上市后进一步提供更新的安全性数据。 (五五)评价过程中发现的主要问题及处理评价过程中发现的主要问题及处理 1、关于说明书【适应症】描述 本品在美国和欧盟批准说明书中【适应症】存在一定差异，美国 批准用于既往 EGFR-TKI 治疗后的患者， 而欧盟说明书批准的适用人 群包括了存在 T790M 原发性耐药突变患者。该问题已经在 Pre-NDA 沟通交流会议中进行了讨论，本品在研究中仅纳入了非常有限的 T790M 原发性突变患者数据，尚不能支持在原发耐药人群的使用。 此次提交说明书中【适应症】已经参照美国说明书修订为“本品适用 于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治 疗中或治疗后疾病进展，并且 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或 转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗”。 2、关于说明书推荐剂量 说明书中拟定的用法用量为“80mg 每日一次”。关于剂量选择， 也已经在 Pre-NDA 沟通交流会议中进行了讨论。申办方此次进一步 提交了选择该剂量的依据。AZD9291 在 I 期研究每个剂量水平中均 观察到疗效。40、80、160mg 剂量组报告的客观缓解率相近，尽管 160mg 有效率略高，但该剂量下腹泻、皮疹等不良反应发生率明显增 加，同时，更高剂量预期可能对脑转移患者具有更佳疗效，因此最终 选择了 80mg 剂量，在该剂量下进行了扩展入组，在国外的、期 第 18 页/共 28 页 研究以及中国 AURA17 研究中均采用该剂量进行研究，证实了该剂 量下的疗效和可接受的安全性。在中国开展的 AURA18 研究也考察 了 40mg 和 80mg 两个剂量， 80mg 剂量组疗效更佳且可耐受， 可支持 该剂量在中国患者的使用。 3、关于伴随的诊断试剂使用 目前拟定说明书中【用法用量】和【注意事项】）项下关于伴随 检测的内容如下： 当考虑使用奥希替尼治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明 确EGFR T790M突变的状态。应采用经过验证的检测方法对采自组织 样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行 检测。 在对肿瘤 DNA（通过组织或血浆样本）的 T790M 突变状态进行检测 时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。 通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用本品 治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可 能的情况下应再进行组织检测， 这是由于血浆检测可能会出现假阴性 的结果。 在所有期临床试验（AURAext，AURA2，AURA17）中均采 用罗氏 Cobas 组织检测方法确定肿瘤组织的 T790M 突变状态。罗氏 cobas EGFR突变检测已获得CFDA批准用于临床中EGFR激活突变 （L858R 突变和外显子 19 缺失） 的检测。 罗氏 Cobas 用于临床 T790M 突变的检测预计于 2018 年第一季度在中国注册批准。 目前在市场上， 第 19 页/共 28 页 有多个用于检测 EGFR 突变（包括外显子 19 缺失，L858R 和 T790M 突变）的试剂盒已经获得了 CFDA 批准，如 therascreen EGFR Rotor-Gene Q（RGQ）PCR 试剂盒（QIAGEN）和 AmoyDx EGFR 突 变（AmoyDx-EGFR）检测。 申办方补充说明为支持 Cobas 以外的检测方法临床使用， 已经开 展了两项回顾性研究以比较临床上可能应用广泛的组织和血液检测 试剂盒。 一是使用 AURA17 研究中来自中国筛选患者的 FFPE 组织样 本，来评价 AmoyDx-EGFR 检测相比于 cobas 组织检测的检测性能， 以及在使用 AmoyDx-EGFR 检测判定为组织 T790M 突变阳性的患者 亚群的临床疗效。 另外，申办法规将 AURA17 中的样本对血浆检测方法进行了回 顾性研究，比较了罗氏 cobas 血浆检测方法、AmoyDx Super-ARMS 检测、微滴式数字聚合酶链反应（ddPCR）检测三种检测方法较之于 罗氏 cobas 组织检测的灵敏度和特异性，以及使用这些血浆检测筛选 出来的 T790M 突变阳性的患者亚群的临床疗效。结果显示 3 种血浆 检测结果之间具有高度一致性，支持使用血浆样本用于准确地检测 T790M 突变。此外，AURA17 研究中组织 T790M 阳性亚组的 ORR （60.2%）与血浆 T790M 阳性亚组的 ORR（56.3%63.6%）也高度 相近。而且，上述 ORR 值与 AURA II 期研究中观察到的 ORR （63.866.0）也相似。 审评认为，本品临床使用必须基于 EGFR 突变的检测结果，针对 目前已有的检测方法一致性比较可支持多种检测方法的使用。血浆 第 20 页/共 28 页 ctDNA 检测可以用具有最小侵入性伤害的方法来筛选 T790M 突变阳 性患者。根据血浆或组织检测判定根据血浆或组织检测判定 T790M 突变状态为阳性时，表明突变状态为阳性时，表明 患者可接受奥希替尼治疗。若先采用了血浆患者可接受奥希替尼治疗。若先采用了血浆 ctDNA 检测，并且检测检测，并且检测 结果为阴性， 考虑到血浆检测的假阴性可能， 则建议在可行的情况下结果为阴性， 考虑到血浆检测的假阴性可能， 则建议在可行的情况下 尽量再采用组织进行检测。尽量再采用组织进行检测。 这将有助于确保处方医生知晓该项选择的 重要性， 并因此使更多患者能从血浆 ctDNA 检测 （如上述） 中获益。 正在进行的 AURA3 研究中也采用了该检测程序，也进一步提供了支 持。可以认可该描述。可要求申办方在后续申报上市时进一步提交新 的临床数据。 四、三合一审评情况四、三合一审评情况 （一）生产现场检查情况（一）生产现场检查情况 无 （二）（二） 抽样检验情况抽样检验情况 无 （三）（三）临床试验数据核查情况临床试验数据核查情况 2017 年 1 月 9 日至 15 日，总局审核查验中心对奥希替尼片的临 床试验 （AURA17/18 研究） 的研究数据进行核查。 2017 年 2 月 9 日， 召开了专家会审会议，讨论认为该品种未发现真实性问题，但存在完 整性、规范性的问题。发现不合格内容主要包括：方案违背、既往非 肿瘤病史记录遗漏、不良事件漏记（AE 漏记）、合并用药漏记、门 第 21 页/共 28 页 诊病历和 EDC 系统记录不一致、患者日记卡缺失、药物管理记录不 一致、肿瘤进展判断研究者与 RECIST 标准不一致（新发结节未判定 为 PD）、血样标本储运未严格按照方案 SOP 执行（无温控记录，接 受时间延迟）和未及时签署知情同意书等。审评时参阅专家会审意见 和申办方提供的不合格项目解释说明， 针对每项不合格内容进行了评 估， 认为本次临床现场核查所发现的不合格内容反映了当前临床试验 所存在的共性问题。其中最为普遍的 AE 漏记和合并用药漏记与临床 试验研究单位的水平、临床实践操作、研究方案启动会培训和研究医 师主观判断因素等相关。本次核查报告中 AE 漏记多由于研究者判断 AE 与治疗无关而主观未记录（1-2 级），1 例 SAE 报告时间延迟部 分信息记录不清晰，与患者不配合有关。在漏报的 AE 中未出现新的 安全性问题，安全性特征与既往已知的奥希替尼安全性结果相符, 不 影响临床总结报告对安全性的判读及获益/风险评估。在 AURA17 研 究中报告的所有级别 AE 发生率已经高达 91.2%，因此，对于整体的 发生率数值也影响甚小。 实验室检查结果较多是由于研究者判断不属 于 AE 而未报， 但实际分析中是基于 EDC 系统中数值进行判断分析， 而非依据研究者评估结果，因此未存在漏报的情况。因此，审评认为 本次核查所示的 AE 漏记不影响研究的安全性结论。漏记的合并用药 主要包括止吐、利尿、降糖等对症治疗药物以及中药、免疫调节剂等 疗效并非确切的药物，1 例使用易瑞沙的病例申办方已经解释明确为 既往治疗，对疗效评价影响不大。涉及方案违背的项目多为漏查实验 室指标，其中 1 例是漏查网织红细胞，1 例是漏查一次血生化。此外 第 22 页/共 28 页 关于 3 项筛选期超窗，知情同意书签署延长，没有关键入排标准的违 背。有关疗效评估的问题，主要涉及未将非靶病灶纳入疗效评估。本 研究采用 Parexel 第三方独立阅片，在第三方独立阅片过程中已包含 了研究者遗漏的非靶病灶。审评可以认可，核查中发现的个例问题应 不影响整体有效性结论。奥希替尼已经进行了 AURA、AURA2、 AURA3 确凿的有效性数据，提示了其疗效的稳健性。故审评不再做 进一步要求。关于生物样本运送的问题，有 3 项是涉及 PK 研究的生 物血浆样本的干冰运输过程中无温度监控记录(要求-60到-70),涉 及了两家 PK 研究基地和科文斯中心试验室。对于生物样本有对于样 本运输温控不规范项目， 样本运输公司提供了干冰运输的温度稳定性 报告， 证实运输过程中所加入的干冰能够保证运输全程的低温 （-80 到-70之间），且在接受样本时干冰还有剩余，样本接受方科文斯 实验室在收到样本后会验证样本的冰冻状态，且记录在案。该发现不 会影响样本的质量及样本检测的结果。 总体上，通过对核查报告中不合格项目的逐一分析，审评认为核 查报告中不合格项目不影响对奥希替尼片对 EGFR T790M 阳性的 NSCLC 的安全性和有效性结论。 （四）遗留问题的解决情况（四）遗留问题的解决情况 （无） （五）技术审评的总体评价（五）技术审评的总体评价 药学药学方面方面 第 23 页/共 28 页 略 临床方面临床方面 本品迄今为止开展临床研究包括 13 项药理学研究、4 项 2 期 研究、 4 项 3 期研究。支持本次申请适应证的主要临床安全有效性 数据来自全球开展 AURA 扩展期研究 AURAext（D5160C00001 的期部分，n=201）、AURA2（D5160C00002,n=210）和亚太开 展的 AURA17 研究（n=171，包括中国患者 148 例），这些均为 单臂试验。最近完成的随机对照全球研究 AURA3（n=419,包括 48 例中国患者）提供了进一步与化疗比较的安全有效性数据，国外 I 期研究 AURA 提供了其剂量探索和初步疗效及安全性支持数据 （n=253,包括 63 例接受了 80mg qd 剂量的患者）。另外也在中国 开展了一项 I 期研究 AURA18（n=31），收集了中国患者不同剂 量的耐受和 PK 数据。 全球 AURAex 和 AURA2 是在患有 EGFR T790M 突变阳性的 肺癌且既往全身治疗 （包括一种 EGFR-TKI） 出现进展的患者中进 行了两项单臂、开放式期临床研究。所有患者都要求为经中心 实验室 EGFR 突变检测为 EGFR T790M 突变阳性的 NSCLC。 所有 患者接受奥希替尼 80mg 每日一次的剂量。 主要疗效终点均为基于 盲态独立中心审核（BICR）根据 RECIST v1.1 评价的客观缓解率 （ORR）。次要疗效终点包括：缓解持续时间（DoR）、疾病控 制率 （DCR） 和无进展生存期 （PFS） 。 亚太 AURA17 研究与 AUR2 研究设计完全一致。 第 24 页/共 28 页 在有效性上， 在3 项单臂期研究中均获得了很高 ORR 值。 全球期研究合并人群中，根据 398 例可评价 EGFR T790M 突 变阳性患者中有 263 例缓解，ORR 为 66.1%（95%置信区间CI： 61.2，70.7）。在 AURA17 研究中，根据 166 例可评价患者中有 100 例缓解，ORR 为 60.2%（95% CI：52.4%，67.7%）。在全部 3项期研究中， 不管治疗数或其他人口统计学和疾病特点如何， BICR 和研究者评估分析中都观察到较高的 ORR。并且 BICR 评 估的疾病控制率也较高， 全球性期研究合并人群 （91.0%95% CI： 87.7%，93.6%）和 AURA17（88.0% 95% CI：82.0%，92.5%） 相当。另外，在全球汇总的 II 期研究数据显示，在脑转移患者也 观察到超过 50%的客观缓解率，疾病控制率 92%，提示对脑转移 患者疗效可观。 AURA3 是一项随机、 对照、 开放、 全球期国际多中心研究， 与含铂双药化疗(培美曲塞+顺铂/卡铂)对比， 评估奥希替尼 （80 mg 口服，每日 1 次）的安全性和疗效。受试者为在 EGFR-TKI 一线 治疗期间确认疾病进展并经中心实验室 EGFR 突变检测为 EGFR T790M 突变阳性的 NSCLC。主要终点为 PFS。结果显示，与化疗 组患者相比，奥希替尼组患者的 PFS 具有统计学意义和临床意义 的改善（风险比HR： 0.30； 95%置信区间CI： 0.23， 0.41； p 值： 0.001），中位 PFS 改善 5.7 个月（10.1 个月95% CI：8.3，12.3 与 4.4 个月95% CI：4.2，5.6）。AURA3 的 CNS 转移灶疗效分 析结果也证明，奥希替尼在有 CNS 转移灶的患者中的疗效优于化 第 25 页/共 28 页 疗，奥希替尼组中位 PFS 为 8.5 个月（95% CI：6.8，12.3），而 化疗组为 4.2 个月 （95% CI： 4.1， 5.4） 。 在其它次要终点包括 ORR、 DoR、PRO 和 OS 同样显示了优势。 总体上， AURA17研究中国患者 （148/17186.5%例） 和AURA3 研究中的中国患者（48/419）疗效数据与全球性研究的疗效数据 高度一致，可确认中国患者从奥希替尼治疗中取得的临床获益， 且与世界其他地区患者相似。对中国人、亚洲人、非亚洲人的 PK 数据（单次给药和稳态数据）对比表明，80mg 每天 1 次剂量的 PK 参数相似。 在安全性上，来自 AURA I 期、II 期和 III 期研究的 833 例汇 总的患者人群中获得数据显示奥希替尼 80 mg每日1次耐受良好， 减